四逆湯對膿毒性休克患者目標導向性治療和血清炎性因子的影響

孫志祥 郭琳琳 田野

摘要 目的：觀察四逆湯對膿毒性休克目標導向性治療的影響，同時分析對部分血清炎性因子的影響。方法：選取2013年3月至2016年2月重慶市開州區人民醫院收治的適合進行目標導向性治療的濃毒性休克患者90例，隨機分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組患者接受目標導向性治療和四逆湯；對照組僅接受目標導向性治療。比較2組患者中醫證候，達標所需時間、參數以及部分血清炎性反應指標等。結果：觀察組中醫證候效果優于對照組（P<0.05）；2組治療后達目標所需要時間分別為（4.13±2.10）d、（8.45±1.89）d，觀察組達標時各參數均顯著高于對照組（P<0.05）；2組治療后炎性因子有所下降，與對照組比較，觀察組治療后炎性因子水平更低（P<0.05）。結論：四逆湯能有效地膿毒性休克目標導向性治療其作用機制可能與降低TNF-α、IL-8等血清炎性因子表達有關。

關鍵詞 四逆湯；膿毒性休克；目標導向性治療；炎性因子；TNF-α；IL-8；療效；抗炎效應

Abstract Objective：To observe the clinical curative effect of Sini decoction on Septic shock with Goal-directed therapy （GDT），at the same time analyze the influence on the hematology inflammatory indexes.Methods：A total of 90 cases of septic shock patient in our hospital from March 2013 to February 2016 were included in the study，and randomly divided into the control group and the observation group，with 45 cases in each group.The control group accepted basic treatment.Besides，the observation group was treated combined with Sini decoction on the basis treatment of the control group.The clinical syndrome integrals，time of meeting the standard，CVP，MAP，TNF-α and IL-10 changes in serum concentration levels of two groups before and after treatment were observed.Results：1） The improvement of TCM syndrome integrals of observation group was more significantly than the control group （P<0.05）.2） The time of meeting the standard in observation group and treatment group were （4.13±2.10）d and （8.45±1.89）d respectively.The index of the observation group was higher than the control group at the time of meeting the standard （P<0.05）.The downward trend of the observation group was more obvious when compared with the control group，and the statistical differences were significant （P<0.05）.3） Detected by ELISA test，TNF-α and IL-10 levels of the two groups of the patient decreased after treatment with significant differences （P<0.05）.Conclusion：The modified Sini decoction can effectively treat septic shock patient，and the mechanism may related to the reduction of inflammation level.

Key Words Modified Sini decoction； Septic shock； Goal-directed therapy （GDT）； Inflammatory factors； TNF-α； IL-8； Efficacy； Anti-inflammatory effect

中圖分類號：R289.5；R631文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.014

膿毒癥指細菌或其他感染引起的嚴重全身炎性反應。膿毒癥性休克是指由于膿毒癥通過嚴重的炎性反應所導致低血壓、休克狀態，嚴重時可危及生命[1]。其特征為：常常伴有多器官功能障礙、微組織灌注不良或低血壓狀態（中心靜脈壓、平均動脈壓等）[2]。目標導向性治療（Goal-directed Therapy，GDT）其定義是以提高心輸出量、組織氧供為治療目標的方法。該方法的目的在于通過血管活性藥物及提供組織氧供，使得心血管相關方面指標及組織氧供（中心靜脈壓、平均動脈壓及血紅蛋白等）提高到預先指定的水平[3]。

中醫學中無“膿毒癥”這一病名，其膿毒癥病因病機較復雜（常見的有六淫、戾氣、蟲獸、金刃、毒物等）。現代中醫學者通過研究臨床癥狀、疾病發展、預后、轉歸等，將其歸入溫病、傷寒等范疇，而將膿毒癥休克歸屬“脫證”“厥證”，機制為邪毒侵犯，正邪交爭、故而致正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實[4]。本研究以目標導向性治療膿毒性休克，加之中藥四逆湯，研究該湯藥對休克復蘇治療是否有效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2016年2月ICU收治的膿毒性休克患者90例，采用數字隨機法將患者隨機分為對照組及觀察組。觀察組45例，男24例，女21例，年齡20～65歲，平均年齡（49.31±8.24）歲。對照組45例，男28例，女17例，年齡22～63歲，平均年齡（47.42±6.27）歲。2組患者在年齡、性別、入組前補液量、感染位置（肺部、腹腔等，以肺部為主）等方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準（倫理批件號：2013XB768）。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照2000年制定《中國急重癥防治指南》中關于膿毒性休克的診斷標準[5]，就診于急診且年齡≥18周歲的成人于6 h內推測或是確診為感染，同時確診為全身炎性反應綜合征或經輸液治療后血壓難以恢復的難治性低血壓，平均動脈壓<65 mmHg和（或）收縮壓<90 mmHg；1 h內經靜脈途徑補液量達1 L及以上，雖然復蘇，仍可診斷；高乳酸血癥，血乳酸水平≥4 mmol/L。中醫診斷標準參照根據由國家中醫藥管理局在2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》制定出中醫診斷標準和療效評定的標準[4]：上氣急促短暫，神志昏迷，大汗淋漓，四肢冰冷，脈搏微弱，舌質淡白，可謂陽氣暴脫證；呼吸微小薄弱，精神不振，二便不能自主，舌質淡白，氣息及脈搏微弱，可謂之陽氣虛脫證。

1.3 納入標準

1）符合1.2診斷標準者；2）年齡20～65歲者；3）可配合服用中藥者；4）患者和其家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

1）病情嚴重，不宜采用早期目標導向治療（EGDT）方案進行過于積極治療；2）無需進行復蘇者；3）EGDT方案未于隨機分組后1 h內進行；4）EGDT方案未于6 h內完成；需即刻進行外科手術；5）心律失常嚴重者；血流動力學不穩定，如存在出血等傾向等；6）癲癇或中風患者；7）急性冠狀動脈綜合征患者；8）有艾滋病病史等。

1.5 脫落與剔除標準

1）在治療過程中因故中途退出者；2）隨訪中自然脫落者；3）治療過程出現明顯不良反應者；4）依從性差者。

1.6 治療方法

2組患者均接受EGDT方案進行復蘇治療。具體為：隨機化方案后的下一整個小時后的第1個小時內（例：9：24執行隨機分組，11：00即為第1個小時內）應放入中心靜脈導管以便可以持續監測ScvO2。復蘇目標為：中心靜脈壓（CVP）：8～12 mmHg；收縮壓（SBP）>90 mmHg；平均動脈壓（MAP）：≥65 mmHg；中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）≥0.70；每小時尿量≥0.5 mL/kg[6]。觀察組在對照組治療基礎上加用四逆湯：附子5 g、干姜9 g、甘草6 g制成水煎劑后服用。

1.7 觀察指標

觀察中醫證候評分、達標所需時間、血清炎性反應因子TNF-α、IL-10等。2組患者于治療前后的空腹狀態下、清晨7：00取肘靜脈血5 mL，血標本以3 000 r/min、離心15 min，所得血液標本均根據同一個廠家的試劑盒進行測定。TNF-α、IL-10采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA）（美國Endogen公司產品）測定原理。抗人TNF-α、IL-10的單克隆抗體包被于酶標板上，隨后加入待測物質，待檢測物可與板上的抗體結合，隨后再加入生物素檢測抗體，兩抗體與標本中的待測物質均緊密結合，所形成的復合物同時結合于酶標板上，剩余未結合的游離的成分經磷酸鹽緩沖液（PBS）洗去。隨后再加入親和素，其上標記有辣根過氧化物酶，親和素與抗體上的生物素特異性緊密結合，結合一段時間后，用PBS洗去未結合的部分。最后加入顯色劑，并將反應體系置于450～570 nm處檢查吸光度（A）值，待檢測物質的濃度正比于A值，通過標準樣品繪制相應標準曲線或相應方程，將待測物的A值帶入數值或曲線中求出標本中待測物質的濃度。

1.8 療效判定標準

證候療效標準[7]如下：顯效：中醫學的證候比之前有緩解，證候積分降低超過70%者；有效：中醫學的證候均有緩解，證候積分降低了超過30%者；無效：中醫學的證候并沒有好轉甚至加重，證候積分降低少于30%者。

1.9 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，同時進行t檢驗；計數資料以率表示，組間比較用χ 檢驗；不符合正態分布的資料予秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組有效率比較

觀察組的有效率86.67%，對照組的有效率71.11%，差異有統計學意義（P<0.05。見表1。

2.2 2組達到治療目標相關參數比較

與對照組比較，觀察組在治療后達目標所需要的時間顯著降低（P<0.05），且觀察組達標時CVP、MAP、PaO2/FiO2及ScvO2均高于對照組（P<0.05）。見表2、表3。

2.3 2組血清炎性反應因子TNF-α、IL-10比較

2組患者治療后炎性因子有所下降，與對照組比較，觀察組患者治療后炎性因子更低（P<0.05）。見表4。

3 討論

重癥醫學科重要的死亡原因之一為膿毒血癥。其通常可以按程度分為膿毒血癥、嚴重的膿毒癥和膿毒癥性休克。其中，膿毒癥同時伴有多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、組織灌注不良以及血壓降低等可歸為嚴重的膿毒血癥。當嚴重膿毒癥給予充分的補液治療后，仍然有無法糾正的持續性低血壓，即認為是膿毒癥性休克，也是嚴重膿毒癥的一種特殊類型。其病理生理基礎是炎性反應細胞因子大量釋放，從而產生炎性反應級聯效應，亦可以稱為炎性反應瀑布效應，進而導致全身炎性反應（SIRS），以及MODS，甚至死亡[8]。膿毒血癥性休克的疾病特點分為宏觀循環特點（高排低阻）與微觀循環特點（組織灌注不足）。宏觀循環與微觀循環不相適應，左心室輸出的大量血液進入體循環（低循環），隨后回到右心室，右心室的血液經肺動脈進入肺部，引起肺血管劇烈擴張、靜水壓明顯加劇、毛細血管嚴重滲出，從而影響組織血氧交換；此外，炎性因子大量釋放，導致大量原本關閉的毛細血管開放，血管通透性增強，肺毛細血管內血氧循環加速，血氧交換的有效率大幅降低。針對此種情況提出，嚴重膿毒癥和膿毒癥性休克患者需要進行目標導向性治療，即進行血流動力學相關性的有目標、計劃的治療。研究發現，當盡量將監測指標及實驗室結果控制在正常范圍內時，膿毒血癥性休克的治療得到了長足的進步。近十年來更是將目標導向性治療（GDT）列入指南，目的為盡快將監測指標及實驗室結果控制在正常范圍內，從而進行膿毒血癥性休克等治療[9]。

中醫學目前普遍認為，膿毒癥的發病可以歸納為正虛、邪實2個方面，常常包括內外2個因素，分別為外因（外感六淫、蟲獸、毒物等），內因（正氣虛弱、邪毒阻滯、氣機逆亂，臟腑功能失調）。內外正邪相交、正氣損傷、邪毒瘀滯、氣機紊亂、臟腑功能紊亂失平衡。膿毒癥性休克患者此時病情己經進入多器官功能衰竭期，中醫證候特點可描述為“邪實未祛，正氣已虛”，此階段邪氣為被驅趕，正氣已經消退，發病特點常為病情轉變緊急、變化迅速，容易造成臟腑衰竭、虛弱、更甚者可能導致陽氣暴脫，命懸一線。故中醫學治療膿毒血癥性休克時多以補虛助陽為主，四逆湯即為中醫所提及的回陽救逆法之方，主治陰寒阻滯旺盛、陽氣微弱衰竭[10-11]。四逆湯出自《傷寒論》，該方組成有附子、干姜和炙甘草。附子，乃陽中之陽，性大辛大熱，溫腎壯陽，驅寒散陰，祛瘀救逆，故為君藥。干姜亦為辛熱之物，屬心脾肺經，溫陽通絡，祛邪解結，散寒理氣，故為為臣藥，輔佐附子，目的在于溫陽理氣祛寒。干姜附子均屬于燥烈之藥，需加之甘草，用以緩解干姜附子之燥烈辛熱，同時補足陽氣，達到陽而不暴散，亦可補脾胃而調中補虛。現代藥理學顯示：四逆湯具有抗休克、增強心功能、改善微血管循環進而改善血壓，緩解膿毒血癥所引起的血液濃縮淤滯的功效。此外，還具有減輕炎性反應、增加免疫調節，減少由兩者所

引起的全身炎性反應所造成感染機體的進一步損傷[12-13]。因此，本研究觀察組在目標導向性治療的基礎上加用中藥四逆湯，中醫癥狀改善情況及達到治療目標所需時間和相應參數（中心靜脈壓、平均動脈壓、氧合情況、尿量等）均較未加入四逆湯的對照組改善要明顯，且差異有統計學意義，提示四逆湯可能有助于治療膿毒血癥性休克。此外，膿毒血癥性休克發生時，由于組織血液等灌注不足以及病原微生物的刺激，炎性反應因子級聯“瀑布式”釋放，炎性反應細胞如巨噬細胞、中性粒細胞等迅速浸潤、擴散，血管內皮細胞合成極強的縮血管物質，血管強烈收縮，血液淤滯，血氧交換受阻；內外毒素等引起炎性因子增多，白介素，致熱因子等進一步導致血液濃縮，淤滯，影響組織血液循環，這些損傷因子及細胞等累積器官系統，最終參與膿毒性休克等的發生發展[14-15]。由于組織低灌注、氧供減少會刺激血管內皮細胞產生大量縮血管物質，導致組織損害進一步加重。病原微生物及內外毒素還進一步激發免疫反應，造成免疫功能紊亂進而可能進一步加重疾病的發展，如脂多糖（LPS）會刺激組織細胞，通過胞核內信號通路激活核因子-κB，該通路激活后，產生TNF-α、IL-10、干擾素-1（IFN-1）等多種致炎因子，T淋巴細胞等多種免疫細胞，最終參與機體炎性反應[13]。本研究發現，觀察組采用四逆湯治療后，其抗炎性反應效果顯著改善，優于對照組。

本研究樣本量偏小且為單中心研究，今后有條件可采取更深入范圍更廣的研究，對該方的作用效果及作用機制做進一步的深入探討，以為指導我們目前的臨床用藥做準備。

綜上所述，四逆湯對膿毒性休克目標導向治療具有強化功能，機制可能與四逆湯等抗炎機制相關[16-17]。

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