黃葵膠囊聯合還原型谷胱甘肽在糖尿病腎病中的應用

孫道崎 黃德芳 薛俊 張安星 俞丹

摘要 目的：探討黃葵膠囊聯合還原型谷胱甘肽（GSH）在糖尿病腎病中的應用效果。方法：選取2016年2月至2017年1月江蘇省無錫市第三人民醫院收治的糖尿病腎病患者128例，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組64例。對照組患者給予GSH靜脈滴注，觀察組患者則在此基礎上加用黃葵膠囊聯合治療，通過觀察治療前后血糖、血脂、腎功能判定療效，監測用藥前后血清γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、晚期糖基化終末產物（AOPP）、白介素-1β（IL-1β）水平。結果：觀察組的臨床療效高達90.6%，與對照組的76.6%比較升高顯著（P<0.05）；治療后觀察組患者的血糖、血脂、腎功能顯著低于治療前及對照組（P<0.05）；治療后觀察組的GGT、AOPP、IL-1β低于治療前及對照組（P<0.05）。結論：黃葵膠囊聯合GSH利于控制血糖，調節脂質代謝紊亂，改善腎功能，療效理想，其機制可能與調控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平以減輕機體的氧化應激損傷、微炎性反應狀態密切相關。

關鍵詞 糖尿病腎??；黃葵膠囊；還原型谷胱甘肽；糖脂代謝；腎功能

Abstract Objective：To study the effectiveness of Huangkui capsule and GSH in treating diabetic nephropathy.Methods：A total of 128 patients with diabetic nephropathy who were admitted and treated in our hospital from February 2016 to January 2017 were randomly divided into control group of 64 cases and observation group of 64 cases.Patients in the control group were treated with GSH， while patients in the observation group were given Huangkui capsule and GSH.The effectiveness was determined by observing the changes of blood sugar， blood fat and kidney function， and monitoring the changes of GGT， AOPP and IL-1β level.Results：The clinical efficiency for patients in the observation group was 90.6%， which was higher than 76.6% in the control group （P<0.05）； The indexes of blood sugar， blood fat and kidney function for patients in the observation group were lower than that of the control group （P<0.05）； The levels of GGT， AOPP and IL-1β for patients in the observation group were lower than that of the control group after treatment （P<0.05）.Conclusion：Huangkui capsule and GSH are good in controlling blood glucose， lipid metabolic disorder and improving renal function， with satisfactory clinical effects.The mechanism may be associated with regulating the levels of GGT， AOPP and IL-1β to reduce the body state of oxidative stress damage， micro inflammation reaction， which is worthy of clinical promotion.

Key Words Diabetic nephropathy； Huangkui capsule； GSH； Glucose lipid metabolism； Renal function； GGT； AOPP； IL-1β

中圖分類號：R282；R587.1文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.012

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發癥，蛋白尿和腎功能異常為其主要臨床表現，血糖波動對腎功能產生持續損害是導致終末期腎?。‥nd-stage Renal Disease，ESRD）及死亡的主要原因[1-2]。研究顯示，臨床約有30%的糖尿病患者最終發展為DN[3]?，F代醫學證實，DN患者普遍存在微炎性反應與氧化應激狀態，機體的高血糖引起抗氧化與氧化系統失衡，誘導腎臟固有細胞發生氧化應激，傷及腎臟[4-5]。因此，早期采取有效方式控制微炎性反應、改善氧化應激狀態是臨床診治DN的重要思路。還原型谷胱甘肽（GSH）是由谷氨酸、甘氨酸、半胱氨酸組成的生物活性三肽，于腎臟組織內廣泛分布，是體內天然存在的抗氧化劑，近年來為臨床治療腎臟病所常用，且已取得一定的效果。臨床研究證實，GSH參與糖、脂肪及蛋白質的代謝，在腎臟的抗氧化過程中具有重要的作用，還可以改善體內微炎性反應狀態[6]。外源性補充GSH能部分復活被活性氧損傷的含巰基的蛋白質或酶，減輕腎臟損傷。黃葵膠囊作為一種含有黃酮類物質的中成藥，與GSH協同作用治療DN的臨床療效滿意，但是具體作用機制有待進一步研究。本研究重點探討黃葵膠囊聯合GSH在DN中的應用效果，探討可能的作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2017年1月我院收治的脾腎氣虛挾濕熱證糖尿病腎病患者，共計128例?；颊呔炇鹬橥鈺?。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組64例。對照組男40例，女24例；年齡40～75歲，平均年齡（57.2±5.7）歲；糖尿病病程2～20年，平均病程（7.7±3.5）年；觀察組男38例，女26例；年齡40～75，平均年齡（56.8+6.2）歲；糖尿病病程2～19年，平均病程（7.4±3.4）年；2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

所有患者診斷符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[7]中有關糖尿病腎病的診斷標準。

1.3 納入標準 1）年齡40～75歲；2）主癥：小便頻數或清長，或渾濁如脂膏，脘腹脹滿，納呆，惡心，疲乏；次癥：面色蒼白，口有穢臭，渴不多飲，腰膝酸軟，頭重如裹，肢體重著，或少尿，肢體浮腫，舌紅，胖，齒痕，苔黃膩，脈細滑數，中醫辨證為脾腎氣虛挾濕熱證。3）患者有明確的糖尿病病史，常伴有高血壓，有腎病綜合征的臨床特點，尿白蛋白排出率（UAER）在6個月內連續2次>20 μg/min（或>30 mg/24 h）；4）本研究經醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 排除合并感染或其他嚴重并發癥須中途采取他藥治療者；排除中醫證型不符者；排除1型糖尿病患者；排除存在慢性腹瀉、尿道感染、結核病、心力衰竭、腎病綜合征、腎小球腎炎等影響尿蛋白者；排除其他原因導致的繼發性腎損害者；排除妊娠期、哺乳期者；排除精神障礙、癡呆者；排除合并嚴重心肺、肝腎器質性病變者；排除腎功能迅速惡化者；排除血壓、血糖不穩定干擾蛋白尿者。

1.5 脫落與剔除標準 1）依從性差、藥物過敏反應嚴重者；2）無故失聯者；3）資料缺失不完整影響到研究結果判定者。

1.6 治療方法 指導2組患者進行規律作息，養成科學的生活方式，控制飲食，適當運動，控制體重、血糖、血壓、血脂，適當給予維持水電解質平衡、營養支持等常規治療。對照組患者加用GSH（國藥準字H19991068，重慶藥友制藥有限責任公司）1.2 g，1次/d，靜脈滴注，2周為1個療程，2組均連續治療4個療程。觀察組患者則在GSH基礎上加用黃葵膠囊（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，國藥準字Z19990040），5粒/次，3次/d，2周為1個療程，2組均連續治療4個療程。

1.7 觀察指標 1）治療前后用日立HITACHI7600型全自動生化儀測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、24 h尿蛋白定量（UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、尿β2微球蛋白（β2-MG）、血肌酐（SCr）水平。2）治療前后采用生化比色法檢測血清γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）水平；采用人AOPP夾心法酶聯免疫吸附試驗測定晚期糖基化終末產物（AOPP）；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定白介素-1β（IL-1β）水平，試劑盒由北京北方生物研究所提供，操作嚴格按照說明書進行。

1.8 療效判定標準 參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[7]判定。顯效：癥狀、體征消失或明顯改善，糖脂指標恢復正?；蚪档?/3，UTP下降≥1/2，腎功能正常。有效：各方面均有所好轉，UTP下降<1/2。無效：各方面未見改變。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計數資料采用χ 檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組糖尿病腎病患者有效率比較 觀察組顯效38例，有效20例，無效6例，有效率90.6%，對照組顯效30例，有效19例，無效15例，有效率76.6%，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 2組糖尿病腎病患者血糖、血脂代謝比較 治療前，2組患者的血糖、血脂水平差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組患者的血糖、血脂水平顯著低于治療前及對照組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 2組腎功能比較 治療前，2組腎功能差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組腎功能UTP、UAER、β2-MG、SCr低于治療前及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 2組糖尿病腎病患者GGT、AOPP、IL-1β比較治療前，2組患者的血清因子水平差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組GGT、AOPP、IL-1β低于治療前及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

DN屬中醫學“消渴”合并“水腫”“腎萎”“關格”“尿濁”等范疇，患者多因素體稟賦不足、飲食不節，嗜食肥甘厚味，導致脾虛不健運，化生濕熱，濕熱內蘊，邪毒入絡，傷及腎元，腎失封藏，則精微下泄，氣化失司，則水液代謝障礙，發為水液潴留。正如《圣濟總錄》中所言：“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內而發為水腫”?？梢?，脾腎氣虛挾濕熱為DN患者的主要病機特點。本研究所用黃葵膠囊是由中藥黃蜀葵花的有效成分精制而成的中成藥，黃蜀葵于《嘉佑本草》最早記載，入心、腎、膀胱經，為甘寒之品，功可利水通淋、清熱解毒；現代藥理研究認為，黃蜀葵以黃酮類化合物為主要化學成分，有抗炎、抗凝、抑菌、降低免疫反應及炎性反應復合物沉積、降脂、減輕腎小管損傷、抗氧化等作用。對于慢性腎病患者而言，既可控制腎小球免疫炎性反應炎性因子的釋放以改善機體微炎性反應狀態；還可通過抑制caspase-3和caspase-8的表達，減少ED1+和ED3+巨噬細胞浸潤，可清除氧自由基，降低脂質過氧化酶水平，增加毛細血管通透性，減輕機體水腫，緩解腎小管間質病變，保護腎臟免受損害[8]；能夠使機體發揮血小板聚集抵抗作用，改善機體高凝狀態，還能改善機體微炎性反應狀態，促進腎小管上皮細胞的修復，降低BUN、Scr，減輕尿蛋白量，保護腎臟功能[9-11]。

本研究結果顯示，黃葵膠囊聯合GSH進行中西醫結合治療DN患者的有效率顯著升高（P<0.05）；2組患者經治療后的糖脂代謝及腎功能均有所改善，觀察組的改善程度優于對照組（P<0.05）。這證實，DN患者體內存在明顯的糖脂代謝紊亂及腎功能損害，而黃葵膠囊聯合GSH協同作用肯定，利于控制血糖，調節脂質代謝紊亂，改善腎功能，其效果優于單純GSH治療。不僅如此，DN患者血清中GGT、AOPP、IL-1β水平存在高表達，提示DN患者機體存在明顯的氧化應激狀態及炎性反應，兩者是加重腎臟損害的主要原因。現代醫學認為，DN患者處于高血糖、脂代謝紊亂狀態，其發生發展是糖脂代謝異常、血流動力學改變、血管活血物質及炎性遞質增加、炎性細胞浸潤等綜合作用的結果[12-14]。機體的糖脂代謝紊亂一方面可以使機體產生過多的而不能被腎組織內抗氧化物質迅速清除的氧化應激產物，且GGT、AOPP增多，GGT作為一種膜結合糖蛋白，于腎內分布最多，可通過調節糖代謝、炎性反應、內皮功能、氧化應激等多方面增加2型糖尿病的尿蛋白水平，加重腎臟損害[15-16]。AOPP可促進氧化酶的激活，還可結合巨噬細胞及單核細胞，促進分泌黏附分子，使機體產生氧化應激和炎性反應，釋放更多參與免疫、炎性反應過程的炎性遞質，引起機體的免疫與微炎性反應[17]，還可使葡萄糖大量轉化為山梨醇，通過滲透性作用傷及腎臟細胞；另一方面，糖脂代謝紊亂可使患者易發生代謝應激反應，體內產生大量的活性氧，刺激活化的巨噬細胞分泌大量的IL-1β，從而引起血管擴張和白細胞介導的組織壞死，加重腎臟的慢性炎性反應[18-20]。可見，機體氧化應激狀態及炎性反應對于DN的病情發展整尤為關鍵，兩者相互作用最終引起DN。本研究中，隨著用藥后病情的好轉，血清中GGT、AOPP、IL-1β水平顯著降低，以觀察組的變化更大（P<0.05），這進一步證實，血清中GGT、AOPP、IL-1β等參與DN的病情進展，參與腎臟保護的過程，與DN病情活動有關。另外，結合本研究結果，可以證實黃葵膠囊聯合GSH改善機體氧化應激及微炎性反應狀態、發揮腎臟保護功能的機制可能是與調控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平有一定的相關性。

綜上所述，DN患者體內存在明顯的糖脂代謝紊亂、氧化應激狀態、炎性反應及腎功能損害。黃葵膠囊聯合GSH可能通過調控血清中GGT、AOPP、IL-1β水平以改善機體氧化應激及微炎性反應狀態、發揮腎臟保護功能，療效滿意，值得臨床推廣運用。

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