克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌的體會

陳 杰

肺癌是起源于支氣管黏膜或者腺體的惡性腫瘤組織，研究數據表明[1]，肺癌的發病率在全部腫瘤中排名第一，該類疾病在早期并沒有特異性癥狀，往往會出現漏診或者誤診，且患者的預后較差。肺小細胞胞肺癌占據全部肺癌的80%左右，而其惡性程度一般較高，5年生存率不超過15%。有研究結果顯示[2]，棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變淋巴瘤激酶（EML4-ALK）是非小細胞肺癌的驅動基因，而克唑替尼則是EML4-ALK的高選擇性抑制劑。本研究選擇在本醫院進行治療的ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者60例的資料進行分析，對克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效進行探討，現報告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料 對本醫院2012年1月-2017年1月收治的1123例晚期非小細胞肺癌的患者進行了ALK基因結果檢查，其中60例患者為ALK基因陽性，在60例中均進行了RT-PCR的方法對EML4-ALK融合基因突變進行檢測，結果顯示突變率達到了86.67%（52/60），有8例未檢測到突變。對60例均進行了EGFR的基因突變檢測，結果顯示11.67%（7/60）合并該種基因突變，其中4例為19-del突變，3例為L858R突變。按照隨機數字法將60例患者分為對照組30例與觀察組30例。本研究經過淮南朝陽醫院醫學倫理委員會通過，所有患者與家屬均簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準 ①納入標準：患者經過組織學或者細胞學檢查確診為非小細胞肺癌，經過一線常規化療后效果不理想，欲使用二線化療方案；患者通過ALK基因熒光原位雜交技術檢測為陽性；患者經過CT或者核磁共振成像掃描具有可以測量的病灶；患者家屬對本研究知情同意并且簽署知情同意書。②排除標準：患者及家屬拒絕接受本研究的干預方法；患者合并有多種系統的相關疾病，可能影響研究結果；患者對研究中所使用藥物有過敏史。

1.3研究方法 ①對照組：對照組患者給予多西他賽（國藥準字H20103662，4 mL:80 mg）進行治療，具體方法如下：劑量為75 mg/m2，每3周進行一次靜脈滴注，每次滴注時間為1 h，在進行化療前1天給予患者口服地塞米松防止過敏現象。以3周為一個療程，進行3個療程的治療。②觀察組：觀察組患者給予克唑替尼（H20140698，250 mg/粒）進行治療，具體方法如下：每日口服2次，每次1粒，需要注意的是需要患者將膠囊整粒吞服，不能嚼碎服用，也不能溶解或者將膠囊打開服用。以3周為一個療程，至少進行3個療程的治療并隨訪1年。所有患者進行時間長度為1年的隨訪。

1.4觀察指標 對比兩組患者的治療效果。治療效果的標準參照世界衛生組織所頒布的實體瘤近期療效評定標準[3]，分為完全緩解，部分緩解，穩定和進展四個級別。治療有效率=（完全緩解人數+部分緩解人數）÷治療人數×100%，對兩組患者的無進展生存時間進行比較。隨訪時間定義為治療開始到患者死亡或者出現疾病的進展為止。

1.5統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學處理，計量資料結果使用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料結果使用例數表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗中的Wilcoxon檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，并利用Logrank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結 果

2.1兩組患者的一般臨床資料比較 兩組患者的年齡、性別、臨床分期、癌癥類型數據差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療有效率高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者的治療效果比較 例(%)

2.3兩組患者的不良反應比較 在治療過程中，兩組患者所發生的各類不良反應數據差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組患者的不良反應情況比較 例(%)

2.4兩組患者的無疾病進展生存時間比較結果 對照組患者的無進展生存時間均數為6.880個月，95%CI為5.428～8.333個月，觀察組患者的無進展生存時間均數為9.257個月，95%CI為8.118～10.397個月，兩組數據差異具有統計學意義（χ2=4.815，P＜0.05），見圖1。

圖1　兩組患者的無疾病進展生存時間比較結果

3　討 論

目前晚期非小細胞肺癌的治療方法依舊是以含鉑類的藥物進行化療為主，該種方法在一定程度上可以緩解患者的臨床癥狀，減輕其痛苦程度，延長生存期，但是由于化療藥物的細胞毒性缺乏選擇，所以對于正常細胞的殺傷所導致的各類毒副作用也一直困擾著該種方法的療效提升。

隨著近些年生物科學技術的飛速進步，靶向治療成為了對于癌癥干預的新興研究方向。ALK基因目前被認為是在非小細胞肺癌治療過程中具有劃時代意義的一個發現。Soda在非小細胞肺癌患者的標本中找到了EML4-ALK融合基因，從此對于ALK基因陽性的非小細胞肺癌患者的靶向治療藥物的開發與使用逐漸受到了關注。目前較為成熟的藥物就是本研究中所利用的克唑替尼，該藥物的分子式為C21H22CL2FN5O，為口服類的ALK競爭性抑制劑，在人體內主要通過劑量依賴的方式對細胞內ALK和c-Met激酶的磷酸化過程進行抑制，從而對腫瘤細胞的增殖過程抑制，促進腫瘤細胞的凋亡[4]。針對克唑替尼的Ⅰ期臨床試驗結果[5]顯示，該藥物的使用可以明顯提升ALK陽性患者的生存時間中位數與生存率。目前臨床試驗研究[5]表明，克唑替尼對于ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者的療效較為可靠，值得在臨床應用。

在本研究中，納入研究的兩組患者分別使用單純的化療藥物與克唑替尼進行治療，結果顯示觀察組患者的治療效果優于對照組患者，并且無進展生存率也高于對照組患者，這與多數研究的結果相一致，其原因可能為克唑替尼可以上調Bim基因的表達水平并且降低抗凋亡蛋白Bcl-2與Bcl-xL的水平，促使腫瘤細胞的凋亡有關。而且兩組患者在治療過程中的各類不良反應數據差異均不具有統計學意義，也說明了兩種方法在安全性方面是基本等效的。遺憾的是本研究樣本例數較少，由于條件所限也沒有針對耐藥性的數據，希望將來有機會進行設計更加嚴密的試驗，對本研究結果進行深入證實。

綜上所述，利用克唑替尼治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者，可以提升治療效果，提高無進展生存率，值得進行推廣。