血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度單獨及聯合檢測對異位妊娠的預測價值

謝 軍， 鄭 軒， 馬 靜， 金 勤

（上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院婦產科，上海 200030）

異位妊娠是臨床常見的急腹癥之一，患病率呈逐年上升的趨勢[1]，病情嚴重時可危及患者生命。僅有50%的異位妊娠患者有典型的三聯征表現，即腹痛、陰道流血和停經，早期或不典型的異位妊娠與尚未形成孕囊的早孕或先兆流產鑒別困難[2-3]。因此，尋找穩定、便捷、準確性高的異位妊娠預測方法成為當前的研究焦點。本研究回顧性分析了因疑似“異位妊娠”入院，而后被分別證實為異位妊娠患者或宮內妊娠者的臨床資料，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和Logistic回歸方程分析血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，β-HCG）比值、孕酮、子宮內膜厚度單獨檢測及三者聯合檢測對異位妊娠的預測價值，希望能為臨床早期診斷異位妊娠提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年1月—2017年1月在上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院因疑似“異位妊娠”入院的患者300例，其中經術中病理確診為異位妊娠者200例（年齡27～36歲）為異位妊娠組，而在隨訪過程中經B超發現在宮腔內有胚芽及原始心管搏動的宮內妊娠者100例（年齡27～34歲）為正常妊娠組。收集所有研究對象的年齡、孕產次、末次月經時間、入院后血清β-HCG比值、孕酮、經陰道B超測量的子宮內膜厚度以及行相應檢查時的停經天數。2組研究對象基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

疑似異位妊娠患者的納入標準：（1）入院時停經時間均為3個月以內；（2）臨床表現為停經后腹痛和/或陰道流血；（3）入院時B超檢查顯示宮腔內無孕囊，附件區無包塊。

排除標準：（1）內分泌疾病或妊娠滋養細胞疾病患者；（2）子宮畸形者；（3）服用激素者；（4）患有嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙者；（5）惡性腫瘤患者；（6）宮內外同時妊娠者；（7）臨床資料不完整者。

1.3 檢測指標

抽取研究對象入院當日的空腹靜脈血樣本，采用E601電化學發光免疫分析儀及配套試劑（德國羅氏公司）對血清β-HCG進行檢測，DXI800化學發光免疫分析儀及配套試劑（德國貝克曼庫爾特公司）對血清孕酮進行檢測。在初次檢測血清β-HCG后的48 h后再次對血清β-HCG水平進行檢測，以前后2次測量值計算間隔48 h的血清β-HCG比值（48 h后血清β-HCG測量值/初次測量值），記錄孕酮檢測結果以及研究對象初次檢測時的停經天數。再收集所有研究對象入院后初次行陰道B超檢查時的停經天數，并記錄B超檢查的子宮內膜厚度。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0軟件進行統計分析，所有計量資料均先行正態性分布檢驗，滿足正態分布的數據用表示，2組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；用Logistic回歸方程和ROC曲線評價各指標預測異位妊娠的價值并得出各指標的預測界值，通過計算曲線下面積比較各指標單獨檢測對異位妊娠的預測價值，最后再用Logistic回歸方程計算聯合預測概率，評價指標聯合檢測對異位妊娠的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 異位妊娠組與正常妊娠組血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度的比較

異位妊娠組血清β-HCG比值、孕酮及子宮內膜厚度均顯著低于正常妊娠組（P＜0.001）。見表1。

表1 異位妊娠組和正常妊娠組血清β-HCG比值、孕酮及子宮內膜厚度的比較

2.2 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度單獨檢測的Logistic回歸分析

將血清β-HCG比值、孕酮及子宮內膜厚度3個指標與異位妊娠的發生作Logistic回歸方程，結果顯示血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度單獨檢測對預測異位妊娠均有價值（P＜0.05）。見表2。

表2 血清β-HCG比值、孕酮及子宮內膜厚度與異位妊娠的Logistic回歸分析結果

2.3 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度單獨及聯合檢測對異位妊娠的預測價值

繪制ROC曲線，分別得出血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度3個指標的預測界值。結果顯示孕酮為55.3 nmol/L時約登指數最大（0.690），因此將55.3 nmol/L作為孕酮預測異位妊娠的界值，其敏感性為90.4%，特異性為78.6%；血清β-HCG比值為2.01時約登指數最大（0.705），因此將2.01作為血清β-HCG比值預測異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為83.9%；子宮內膜厚度為11.5 mm時約登指數最大（0.473），因此將11.5 mm作為子宮內膜厚度預測異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為60.7%。3項指標聯合檢測的敏感性為94.6%，特異性為88.5%。根據上述預測界值結果，將血清β-HCG比值、孕酮、子宮內膜厚度兩兩結合作為聯合預測指標，將低于二者中任一個指標界值作為聯合預測異位妊娠的標準，再用Logistic回歸方程計算以上3個指標的聯合預測概率，并用ROC曲線評價血清β-HCG比值聯合孕酮、血清β-HCG比值聯合子宮內膜厚度、孕酮聯合子宮內膜厚度以及3個指標聯合檢測對異位妊娠的檢測價值。各指標單獨和聯合檢測的ROC曲線的曲線下面積分別為：血清β-HCG比值0.852，孕酮0.845，子宮內膜厚度0.736，孕酮與子宮內膜厚度聯合檢測0.887，血清β-HCG比值與孕酮聯合檢測0.868，血清β-HCG比值與子宮內膜厚度聯合檢測0.867，3個指標聯合檢測0.950。見圖1。

圖1 血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度單獨及聯合檢測預測異位妊娠發生的ROC曲線

3 討論

異位妊娠的早期診斷不僅是婦科的熱點問題，還是臨床的難點之一。有研究發現臨床上在異位妊娠破裂之前即獲得早期診斷的患者占80%，仍有20%的異位妊娠被漏診或誤診，主要發生在那些早期和癥狀不典型的病例中[4-5]。因此，尋找異位妊娠的早期預測指標具有重要的臨床意義。目前國內外提出的有關預測異位妊娠的方法主要包括：（1）經陰道超聲或經腹超聲檢查[6-7]；（2）血清β-HCG及孕酮檢測[8]；（3）聯合應用超聲和血清生化檢查[9-10]。由于運用間隔48 h的血清β-HCG比值預測異位妊娠的研究并不多見。因此，本研究考慮應用血清β-HCG比值（48 h后測定值/初次測定值）來預測異位妊娠的發生，并通過測量血清β-HCG比值結合孕酮和子宮內膜厚度聯合預測異位妊娠，以期提高異位妊娠的早期診斷率，為不良妊娠的診斷提供新的思路。

β-HCG是篩查妊娠的特異性標志物[11]。臨床發現血清β-HCG在受精后10 d內就可以被檢測出來，在宮內妊娠的早期，血清β-HCG的倍增時間為1.7～2.4 d，但在異位妊娠患者中，血清β-HCG的倍增時間會延長至3～8 d[12]。臨床上發現即使在同一孕周通過統一的檢測方法來測定β-HCG，其結果也有較大差異，因此單純以β-HCG絕對值來判定患者的妊娠狀況會導致錯誤判斷，從而延誤診治[13]。王玉東等[14]認為β-HCG曲線有助于判斷早期妊娠結局。考慮到個體的差異性，連續監測患者血清β-HCG水平，并計算間隔48 h的血清β-HCG比值，以此來預測異位妊娠的發生更為客觀和準確。國外有學者認為預測異位妊娠最好的方法是血清β-HCG比值以及以血清β-HCG比值為基礎所建立的Logistic預測模型[15]。本研究結果顯示，異位妊娠患者的血清β-HCG比值為1.50±0.27，明顯低于正常妊娠者（2.50±0.15，P＜0.001），Logistic回歸分析表明血清β-HCG比值可作為異位妊娠的獨立診斷指標。進一步進行ROC曲線分析，發現血清β-HCG比值診斷異位妊娠的界值為2.01，其診斷的敏感性達到86.5%，特異性達到83.9%。

孕酮作為衡量胎盤和黃體功能的指標，在鑒定異位妊娠方面同樣也是十分重要的。妊娠后代表黃體功能的孕酮水平明顯升高，而異位妊娠時孕酮主要來源于滋養層細胞，因滋養層組織活力低下，卵泡周圍供血不足，使黃體發育不良，血清孕酮水平會低于宮內妊娠者。有研究表明當孕酮≥79.5 nmoL/L時宮內妊娠的可能性＞98%，而當其≤15.9 nmoL/L時宮內妊娠的可能性將降至0.16%[16]。但實際上，大部分異位妊娠患者就診時其血漿孕酮水平基本為15.9～79.5 nmol/L，這降低了應用孕酮來診斷異位妊娠的價值，因此，如何選擇合適的預測界值成為了當前爭論的焦點。本研究提示孕酮為55.3 nmol/L時約登指數最大，預測異位妊娠的敏感性為90.4%，特異性為78.6%。

子宮內膜由基底層和功能層組成，其中功能層會受體內分泌的激素影響而表現出周期性變化。異位妊娠時，胚胎著床部位的絨毛發育欠佳，分泌的β-HCG和孕酮水平低下，因此子宮內膜增厚不明顯，這一點可作為鑒別異位妊娠與宮內妊娠的依據。2016年的《異位妊娠的診斷和管理》指南指出經陰道超聲是診斷輸卵管妊娠的首選方法[17]，國外文獻的數據表明有85.9%的異位妊娠患者在首次做陰道超聲檢查時便可明確診斷，有14.1%的患者因第1次陰道超聲的圖像缺乏特異性表現，需要重復多次檢查才能明確異位妊娠[18]。國內有報道顯示宮內妊娠時的子宮內膜厚度顯著大于異位妊娠者，并將8 mm作為應用子宮內膜厚度預測異位妊娠的界值。本研究子宮內膜厚度為11.5 mm時約登指數最大，因此將11.5 mm作為子宮內膜厚度預測異位妊娠的界值，其敏感性為86.5%，特異性為60.7%。

本研究異位妊娠組血清β-HCG比值、孕酮和子宮內膜厚度均顯著低于正常妊娠組（P＜0.001）。但臨床上不能忽視的一點是，即使是宮內妊娠，若合并先兆流產或難免流產時也會出現血清β-HCG水平的降低，孕酮也會處于低水平，稱之為重疊現象[17]。因此，單個指標檢測存在一定的漏診風險，需聯合應用多項指標，將有助于提高異位妊娠的預測效能。

臨床上很難通過主觀設定某個指標的界值來預測疾病發生，若界值定得過低會降低診斷的敏感性，定得過髙又會影響診斷的特異性。以往聯合指標的方式有并聯或串聯，但現今更為常用的是運用Logistic回歸方程來建立預測模型。本研究采用ROC曲線來判斷單獨和聯合應用指標在預測異位妊娠中的價值，通過計算曲線下面積，來比較各單項指標對異位妊娠的預測價值，最后通過約登指數來確定各指標的預測界值。運用以上統計學方法，可避免主觀性，從而獲得更為可靠的數據。本研究結果表明3個指標的聯合預測價值＞任意2個指標的聯合預測價值＞單個指標的預測價值，曲線下面積分別從單一指標的0.736～0.852上升為2個指標聯合的0.867～0.887，再上升至3個指標聯合的0.950，這說明三者聯合應用能更好地預測異位妊娠的發生，預測能力得到提高。因此，聯合應用3個指標進行綜合預測可避免單項指標診斷的局限性，有著十分重要的臨床價值。

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