血管緊張素轉(zhuǎn)換酶在妊娠高血壓綜合征早期診斷中的價(jià)值

李治鋒， 劉大標(biāo)， 郭蘭芳

（1.泗洪縣人民醫(yī)院，江蘇 宿遷 223900；2.鎮(zhèn)江市婦幼保健院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

妊娠高血壓綜合征（簡(jiǎn)稱妊高征）是產(chǎn)科常見(jiàn)的高危性妊娠并發(fā)癥，可危及母嬰生命，是近年來(lái)引起產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因之一[1]。妊高征的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，發(fā)病時(shí)間大多在妊娠20周以后，早期會(huì)損傷重要臟器功能，以泌尿系統(tǒng)中的腎臟受影響最大，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎功能衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是一種肽酰二肽水解酶，主要分布于肺、腎近曲小管、小腸絨毛和毛細(xì)血管上皮細(xì)胞中，其生理功能是催化血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，ATⅠ）水解為血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，ATⅡ）及二肽（組氨酸-亮氨酸）。ACE同時(shí)也是激肽酶，可以水解緩激肽，抑制其活性。ATⅠ與ATⅡ均有強(qiáng)烈的縮血管和升高血壓的作用[2]。ACE基因作為妊高征的候選基因，是近年的研究熱點(diǎn)之一[3]。本研究探討了妊高征患者ACE及腎功能各項(xiàng)指標(biāo)[肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、視黃醇結(jié)合蛋白（retinolbinding protein，RBP）、β2-微球蛋白（beta2-microglobulin，β2-MG）]在妊高征發(fā)生、發(fā)展中的意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年1—4月鎮(zhèn)江市婦幼保健院收治的妊高征孕婦55例，年齡（28.4±2.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組制定的《妊娠期高血壓疾病診療指南（2015）》中的標(biāo)準(zhǔn)[4]明確診斷為妊高征；（2）患者同意參與本研究；（3）臨床病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有原發(fā)性高血壓及糖尿病綜合征；（2）嚴(yán)重肝、腎功能不全及心、腦、肺等臟器發(fā)生器質(zhì)性病變；（3）入組前2周內(nèi)飲食不正常，給予維生素B12和葉酸治療。選取同期鎮(zhèn)江市婦幼保健院正常孕婦45名作為對(duì)照組，年齡（27.3±3.8）歲。2個(gè)組身高、孕前體重、孕前腹圍及經(jīng)產(chǎn)與否等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）有原發(fā)性糖尿病史；（2）有原發(fā)性高血壓史；（3）有原發(fā)性腎臟疾病史；（4）患自身免疫性疾病或其他慢性疾病。

1.2 方法

采用添加促凝劑的黃色生化管于清晨采集所有對(duì)象空腹靜脈血3 mL，3 000×g離心5 min，分離血清。分別檢測(cè)所有對(duì)象孕中期（16～20周）及孕晚期（36～40周）的腎功能指標(biāo)、血糖（glucose，Glu）及ACE水平。

檢測(cè)儀器為AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)Beckman-Coulter公司）。BUN采用尿素酶法檢測(cè)，參考區(qū)間為2.9～7.1 mmol/L；Cr采用酶法檢測(cè)，參考區(qū)間為35～71 μmol/L；UA采用酶法檢測(cè)，參考區(qū)間為155～357 μmol/L；Glu采用己糖激酶法檢測(cè)，參考區(qū)間為3.9～6.1 mmol/L。以上試劑均購(gòu)自美國(guó)Beckman-Coulter公司。β2-MG采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑購(gòu)自北京萬(wàn)泰德瑞公司，參考區(qū)間為0.97～2.64 mg/L；Cys C采用膠體金顆粒免疫比濁法檢測(cè)，試劑購(gòu)自重慶中元公司，參考區(qū)間為0.54～1.15 mg/L；RBP采用免疫透射比濁法檢測(cè)，試劑購(gòu)自上海北加公司，參考區(qū)間為25～70 mg/L；ACE采用連續(xù)監(jiān)測(cè)法檢測(cè)，試劑購(gòu)自寧波普瑞柏公司，參考區(qū)間為≤52 U/L，線性范圍為10～120 U/L，批內(nèi)變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）為≤8.0%，批間CV為≤10.0%，與N-[3-（2-呋喃基）丙烯酰]-L-苯丙氨酰-甘氨酰-甘氨酸底物法（北京九強(qiáng)公司）的相對(duì)偏差≤20.0%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。各項(xiàng)指標(biāo)之間的相關(guān)性采用 Pearson相關(guān)分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)診斷妊高征的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊高征組與正常對(duì)照組不同孕期ACE及各項(xiàng)腎功能指標(biāo)的比較

妊高征組孕中期Cr、BUN、UA、Cys C、RBP水平明顯高于同期對(duì)照組（P＜0.05），而Glu、β2-MG和ACE水平2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊高征組孕晚期Cr、UA、Glu、β2-MG、RBP、ACE水平明顯高于同期對(duì)照組（P＜0.05），而B(niǎo)UN和Cys C水平2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組孕晚期BUN、Glu、Cys C、RBP水平明顯高于孕中期（P＜0.05），其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。妊高征組孕晚期BUN、β2-MG、RBP、ACE水平明顯高于孕中期（P＜0.05），其他指標(biāo)2個(gè)組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 妊高征組與對(duì)照組不同孕期ACE及腎功能水平的比較

2.2 孕中期及孕晚期腎功能指標(biāo)和ACE診斷妊高征的價(jià)值

ROC曲線分析顯示，腎功能各項(xiàng)指標(biāo)診斷妊高征的曲線下面積（area under curve，AUC）孕中期最大的是Cr，但其AUC也僅為0.716；孕晚期AUC最大的是ACE（0.924），其次為β2-MG（0.897）。從孕中期到孕晚期，AUC升高最明顯的是ACE，從0.606升高至0.924；其次為β2-MG，AUC從0.517升高至0.897；其他項(xiàng)目的AUC變化不大。見(jiàn)表2。

表2 孕中期及孕晚期腎功能各指標(biāo)及ACE對(duì)妊高征的診斷價(jià)值

2.3 不同孕期β2-MG和ACE對(duì)妊高征的診斷價(jià)值

以臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)，β2-MG診斷妊高征的敏感性從孕中期的63.6%升高至孕晚期的67.3%，特異性從55.6%升高至88.9%，陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，+LR）從1.43升高至6.05，陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）從0.65降低至0.37；ACE的敏感性從70.9%升高至83.6%，特異性從95.6%升高至97.8%，+LR從15.95升高至37.60，而-LR從0.30降低至0.17。見(jiàn)表3。

表3 不同孕期β2-MG和ACE對(duì)妊高征的診斷價(jià)值

2.4 β2-MG與ACE的相關(guān)性

β2-MG與ACE無(wú)相關(guān)性（r=0.278，P＞0.05）。

3 討論

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是人體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓、水電解質(zhì)平衡的重要系統(tǒng)，其改變可能與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[6]。ACE是RAS中的關(guān)鍵酶[7]，還具有使緩激肽失活的作用，因此在血管生理調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用[8]。子宮胎盤組織存在一個(gè)局部的RAS。在胎盤組織中，ACEmRNA主要在絨毛干血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，特別是絨毛靜脈內(nèi)皮細(xì)胞。另外，胎盤的合體滋養(yǎng)層也可檢測(cè)到ACE活性[9-10]。當(dāng)胎盤ACE表達(dá)上調(diào)及活性升高時(shí)，通過(guò)生成效應(yīng)物質(zhì)ATⅡ，影響正常胎盤的形成和螺旋動(dòng)脈的重鑄，參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[11]。

有研究結(jié)果顯示，妊高征患者UA、Cys C、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、RBP、β2-MG等與正常對(duì)照組有明顯差異，在不同程度的妊高征患者中，各項(xiàng)指標(biāo)升高的意義也有所不同[12-15]。但是這些結(jié)論均是在孕婦發(fā)生妊高征后得出的，即便是升高或降低，對(duì)于妊高征的治療和預(yù)防已無(wú)非常大的價(jià)值，只在妊高征病情加重的過(guò)程中有一定的指導(dǎo)意義。

由于妊高征的發(fā)生一般是在妊娠20周以后或妊娠后期，因此在孕中期如何對(duì)妊高征作出比較準(zhǔn)確的判斷就顯得尤為重要。本研究結(jié)果顯示，妊高征患者孕中期的大部分腎功能指標(biāo)及ACE與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但孕中期時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)妊高征的診斷價(jià)值均不大。隨著孕期的延長(zhǎng)，對(duì)妊高征的診斷價(jià)值顯著增加的是β2-MG及ACE，AUC均從0.5左右升高至0.9左右，ACE達(dá)到了0.924。以臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)，β2-MG診斷妊高征的敏感性從孕中期的63.6%升高至孕晚期的67.3%，特異性從55.6%升高至88.9%，+LR從1.43升高至6.05，- LR從0.65降低至0.37；ACE的敏感性從70.9%升高至83.6%，特異性從95.6%升高至97.8%，+LR從15.95升高至37.60，而-LR從0.30降低至0.17。綜合比較，ACE相對(duì)于其他腎功能指標(biāo)，在妊高征發(fā)展過(guò)程中的變化較為明顯。β2-MG與ACE無(wú)相關(guān)性（r=0.278，P＞0.05），說(shuō)明兩者相關(guān)性不大，也說(shuō)明了ACE可以作為妊高征發(fā)展過(guò)程中的獨(dú)立敏感指標(biāo)。

綜上所述，ACE在妊高征的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有一定的臨床價(jià)值，密切關(guān)注ACE的檢測(cè)，及時(shí)評(píng)估，對(duì)妊高征的預(yù)防及治療有積極作用。但本研究還存在樣本量不足的問(wèn)題，所得結(jié)果有待大樣本、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] 馬芬，孫延生，王莉平. 聯(lián)合檢測(cè)血清 Hcy、Cys C及β-HCG在預(yù)測(cè)與判斷妊高征程度的臨床意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17（4）：739-740.

[2] 徐生梅，顏群. 血清中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性測(cè)定及臨床應(yīng)用[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志，2007，25（6）：462.

[3] 陳柏坤，卓佳，周壘碧. 妊娠高血壓綜合征患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性研究[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2006，21（1）：39-41.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組.妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50（10）：721-728.

[5] 陳飛. HCY，D-D，hc-CRP聯(lián)合檢測(cè)在妊娠期高血壓疾病診斷中的臨床意義[J]. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2013，12（6）：628-630.

[6] COOPER A C，ROBINSON G，VINSON G P，et al. The localization and expression of the reninangiotensin system in the human placenta throughout pregnancy[J]. Placenta，1999，20（5-6）：467-474.

[7] 喻玲，馬玉平，丁依玲. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶在子癇前期胎盤組織中的表達(dá)及活性變化[J]. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，32（3）：498-502.

[8] SERNRI G G，BODDI M，CECIONI I，et al.Cardiac angiotensin Ⅱ formation in the clinical course of heart failure and its relationship with left ventricular function[J]. Circ Res，2001，88（9）：961-968.

[9] ITO M，ITAKURA A，OHNO Y，et al. Possible activation of the renin-angiotensin system in the fetoplacental unit in preeclampsia[J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87（4）：1871-1878.

[10] BRAMELD J M，HOLD R，PIPKIN F B. Regional variation in angiotensin converting enzyme activity in the human placenta[J]. Placenta，2011，32（11）：906-908.

[11] ZAWIEJSKA A，WENDER-OZEGOWSKA E，ICIEK R，et al. Concentrations of endothelial nitric oxide synthase，angiotensin-converting enzyme，vascular endothelial growth factor and placental growth factor in maternal blood and maternal metabolic status in pregnancy complicated by hypertensive disorders[J]. J Hum Hypertens，2014，28（11）：670-676.

[12] MITSUI T，MASUYAMA H，MAKI J，et al.Differences in uterine artery blood flow and fetal growth between the early and late onset of pregnancyinduced hypertension[J]. J Med Ultrason（2001），2016，43（4）：509-517.

[13] 陳國(guó)新，陶珊花，冼小珍，等. 血清胱抑素C、尿β2微球蛋白和尿微量白蛋白水平對(duì)妊娠高血壓早期腎損傷的臨床意義[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（5）：92-94.

[14] 潘秀林，朱玩秀. 妊高癥患者血清 CysC，HCY及mALB聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J]. 現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（3）：145-146.

[15] 李海燕. 血清視黃醇結(jié)合蛋白、胱抑素C以及β2微球蛋白聯(lián)合檢測(cè)在妊高癥腎損傷中的價(jià)值[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（30）：141-142.