局部晚期宮頸癌術前新輔助化療的療效分析

何文靜，謝蘭，李寧蔚

四川省醫學科學院·四川省人民醫院婦產科，成都610041

據報道，宮頸癌占女性惡性腫瘤的12%，病死率居所有女性惡性腫瘤的第4位[1-2]。統計數據顯示，2012年世界范圍內有52.8萬新發宮頸癌病例，死亡人數為26.6萬，其中87%的新發病例來自發展中國家[3]。國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）對宮頸癌進行了臨床分期：早期宮頸癌（ⅠA～ⅠB1期），腫瘤直徑≤4 cm，未累及宮旁；局部晚期宮頸癌（ⅠB2～ⅡB期），腫瘤直徑＞4 cm，僅累及宮旁；晚期宮頸癌（ⅢA～ⅣB期），腫瘤侵犯盆腔其他臟器或發生遠處轉移。早期宮頸癌通過根治性手術或放療后，患者5年總生存率可達70%，其中無淋巴結轉移者達到80%～90%，而ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者多有盆腔淋巴結轉移等復發高危因素，無論手術或者放療效果均不理想，其5年生存率僅為50%左右[4]。因此，如何提高局部晚期宮頸癌患者的療效是近年來研究的熱點。新輔助化療作為一種新的宮頸癌治療手段，其療效逐漸被人們肯定，尤其對于局部晚期宮頸癌，它可以縮小局部病灶，消除亞臨床轉移灶，為根治手術創造條件[5-6]。本研究探討了新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效，旨在更好地指導臨床工作，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年3月至2014年2月于四川省人民醫院婦產科接受治療的78例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者的臨床資料。依據2009年FIGO標準，由兩位有豐富經驗的婦科腫瘤副主任及以上職稱的醫師共同確定臨床分期。化療前后腫瘤病灶的大小主要依靠婦科檢查以及CT/MRI檢查確定。根據治療方式的不同，將患者分為研究組（n=48）和對照組（n=30）。研究組患者新輔助化療后接受手術或者放療，對照組患者直接接受手術治療。研究組患者48例，年齡為25～60歲，平均（47.50±8.43）歲，中位年齡為37歲；化療前腫瘤直徑為（4.52±1.32）cm；病理類型：鱗癌混合移行細胞癌1例，鱗癌47例；分化程度：高分化15例，中分化17例，低分化15例（1例鱗癌混合移行細胞癌除外）；FIGO分期：ⅠB2期5例，ⅡA2期6例，ⅡB期37例。對照組患者30例，年齡為30～69歲，平均（47.70±9.70）歲，中位年齡為45歲；化療前腫瘤直徑為（4.53±0.81）cm；病理類型：均為鱗癌；分化程度：高分化5例，中分化10例，低分化15例；FIGO分期：ⅠB2期16例，ⅡA2期10例，ⅡB期4例。兩組患者的平均年齡、化療前腫瘤直徑、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

研究組患者采用紫杉醇（135～175 mg/m2）+順鉑（70 mg/m2）化療，21 d為1個療程；或者紫杉醇（60 mg/m2）+順鉑（60 mg/m2），10 d為1個療程。治療1～3個療程，其中經1個療程者6例，2個療程者38例，3個療程者4例。48例患者均采用全身靜脈滴注化療。新輔助化療結束后2～3周評估療效，根據療效決定下一步治療方式。療效評價依據實體瘤療效評價標準（RECIST）[7]：完全緩解（CR），所有可見腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR），病灶直徑縮小30%以上；疾病穩定（SD），介于PR和疾病進展（PD）之間；PD，病灶直徑增加20%以上。其中CR和PR為有效，SD和PD為無效。新輔助化療后有效或SD者于化療后2～3周行宮頸癌根治術，年齡＜45歲的鱗癌患者保留卵巢并行卵巢移位；新輔助化療后SD者行根治性放療。術后根據病理檢查結果決定是否行輔助性放化療。對照組患者直接行手術治療，手術方式和術后輔助化療方式同研究組。

1.3 隨訪

所有治療完成后定期隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪2年，此后每半年隨訪1次，隨訪內容包括婦科檢查、B超、CT、MRI及腫瘤標志物、陰道斷端液基細胞學檢查等。隨訪截止時間為2017年5月，隨訪時間為3～6年。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件-對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療近期療效評估

治療后研究組48例患者中，5例（10.42%）患者達到 CR，34例（70.83%）患者達到 PR，7例（14.58%）患者為SD，2例（4.17%）患者為PD，有效率為81.25%（39/48）。對于ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期宮頸癌患者，其有效率分別為80.00%（4/5）、100%（6/6）和78.38%（29/37），詳見表1。

表1 Ⅰ B 2、Ⅱ A 2、Ⅱ B期宮頸癌患者新輔助化療的療效

2.2 手術情況的比較

研究組中，45例患者于化療結束后接受手術治療，3例患者行根治性放療（2例患者為PD，1例患者為SD，但該患者拒絕手術而行放療）；接受手術治療的患者中，39例患者的腫瘤直徑縮小，宮旁浸潤程度較治療前好轉，手術時分離組織松軟，降低了手術難度，提高了手術切除率。研究組和對照組患者的手術時間分別為（4.80±1.27）h和（4.59±1.17）h，差異無統計學意義（t=0.72，P＞0.05）；研究組患者的術中出血量為（802.32±355.56）ml，高于對照組的（653.44±265.89）ml，但差異無統計學意義（t=1.92，P＞0.05）。兩組患者的手術并發癥均較少，研究組中1例患者術后出現腸梗阻、敗血癥，對照組中3例患者術后出現腹壁切口愈合不良，1例患者出現輸尿管陰道瘺。

2.3 術后病理結果的比較

術后，研究組患者的淋巴脈管浸潤率為24.44%（11/45），低于對照組的 40.00%（12/30），但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 生存情況的比較

研究組和對照組患者的3年生存率分別為85.4%（41/48）和 73.3%（22/30），經Log-rank檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線

3 討論

局部晚期宮頸癌是指一組具有不良預后因素的高危宮頸癌，因其局部腫瘤體積較大、手術切除困難、術后易復發轉移，是目前宮頸癌治療的難點之一，廣義上包括ⅠB2～ⅣA期宮頸癌，狹義指局部腫瘤直徑≥4 cm的宮頸癌[8]，本研究納入的病例包括ⅠB2、ⅡA2、ⅡB期患者。目前，中國宮頸癌的發病率逐年上升，且年輕化趨勢特別明顯[9]，年輕患者希望在治療后能保留正常女性內分泌功能和性功能。然而，局部晚期宮頸癌尤其是ⅡB期患者因病灶大、宮旁受累、手術困難失去手術機會而選擇行根治性放療，但放療引起的放射性直腸炎、膀胱炎和卵巢功能減退、陰道萎縮等并發癥嚴重影響了患者治療后的生活質量。新輔助化療后手術能保留卵巢內分泌功能和陰道性功能，少數患者還可以保留生育功能[10]，為年輕患者提供了另一種選擇。

1982年Frei[11]首先提出了新輔助化療，即在惡性腫瘤局部實施手術或放療前應用的化療。自20世紀80年代開始，新輔助化療逐漸應用于局部晚期宮頸癌的治療，其療效顯著。Benedetti-Panici等[12]研究表明，ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行新輔助化療后的總生存率優于單純放療者。Mousavia等[6]對19例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行紫杉醇聯合順鉑新輔助化療后，79.0%的患者化療有效，其中10.5%的患者達到CR，68.5%的患者為PR。Ferrandina等[13]對75例ⅠB2～ⅣA期宮頸癌患者采取紫杉醇、表柔比星聯合順鉑方案進行新輔助化療，56.1%的患者化療有效，71.2%的患者化療后臨床分期降低并進行了手術。本研究中，48例宮頸癌患者接受新輔助化療，有效率為81.25%，其中10.42%的患者達到CR，70.83%的患者為PR。化療期間多數患者僅出現輕中度化療不良反應，所有患者經積極治療后均好轉并按期手術。兩組患者的手術時間和術中出血量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），均無嚴重的手術并發癥。然而，仍有極少數患者對化療不敏感，行新輔助化療后疾病進展，使最有效的治療方式延誤。隨著宮頸癌新輔助化療的廣泛應用，預測新輔助化療敏感性的研究也不斷深入。已有學者發現增殖細胞核抗原、p53基因和環氧化酶-2等標志物有望成為預測新輔助化療敏感性的指標，指導新輔助化療更個體化的應用[14-16]。

宮頸間質浸潤、淋巴結轉移、宮旁浸潤、脈管癌栓等術后病理高危因素影響宮頸癌患者的預后，其中淋巴結轉移是極其重要的因素。Sardi等[17]的隨機對照試驗結果表明，ⅠB2期宮頸癌患者行新輔助化療后手術的5年總生存率（81%）較單純手術的患者（61%）明顯提高，這得益于新輔助化療可以提高手術切除率，并降低病理高危因素的發生率。一篇納入1784例ⅠB1～ⅡA期宮頸癌的Meta分析結果表明，新輔助化療能夠縮小腫瘤直徑，減少淋巴結轉移和遠處轉移，明顯減少術后輔助性放療的比例[18]。Yang等[19]的研究表明，與直接手術相比，新輔助化療雖不能提高總生存率，但能降低患者進行術后輔助性治療的比例。本研究中，接受新輔助化療患者的淋巴脈管浸潤率（24.44%）低于直接手術的患者（40.00%），但差異無統計學意義（P＞0.05），可能與研究組ⅡB期患者（37例）遠多于對照組（4例）有關。

綜上所述，新輔助化療治療宮頸癌安全有效，能縮小病灶，改善宮旁狀況，提供手術機會，且不增加手術難度和并發癥，對于中晚期宮頸癌患者較多、放療設備相對缺乏的西部不發達地區，新輔助化療后手術不失為同步放化療之外的又一種切實可行的治療措施。當然，新輔助化療敏感性的預測及其遠期療效有待更深入的大規模研究。

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