去甲斑蝥素聯合紫杉醇對激素抵抗性前列腺癌患者的臨床療效研究

宋振國，趙鵬程，王衛國，王素娟

鄭州大學附屬腫瘤醫院1藥學部，2泌尿外科，鄭州450008

前列腺癌是前列腺上皮性惡性腫瘤，歐美國家每年新發患者高達21萬人，每年因前列腺癌死亡者3萬人，約占全部腫瘤死亡病例的11%[1]。近年來，由于中國國民生活水平的提高和生活方式的改變以及人口老齡化，前列腺癌的發病率和病死率明顯上升，目前前列腺癌已成為嚴重影響男性身體和精神健康的重要因素之一。內分泌治療是晚期前列腺癌的標準治療方案，但部分患者經內分泌治療14～30個月后，會出現對激素不依賴的現象，進展為激素抵抗性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC）。目前對于內分泌治療失敗的前列腺癌患者，臨床上多采用紫杉醇單藥化療，但紫杉醇造成的骨髓抑制等不良反應限制了其廣泛使用[2]。去甲斑蝥素屬于斑蝥素的衍生物，相關研究表明去甲斑蝥素作為抗腫瘤藥物，其骨髓抑制作用小且具有升高白細胞計數的功能，去甲斑蝥素的這些作用可在一定程度上減輕紫杉醇造成的不良反應[3]。本研究探討了去甲斑蝥素聯合紫杉醇對HRPC患者的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年6月至2015年6月于鄭州大學附屬腫瘤醫院接受治療的90例HRPC患者。納入標準：①年齡≥18歲；②血清睪酮水平在去勢范圍內（＜50 ng/ml）；③連續3次查體（每次間隔2周）前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平逐次上升；④停用抗雄激素藥物至少4周（比卡魯胺需停藥6周）；⑤患者在二線內分泌治療后PSA水平仍上升，或其他病灶（骨、軟組織）持續進展；⑥篩選期檢查血常規，白細胞計數≥3.6×109/L，血小板（blood platelet，PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（Hb）≥90 g/L；⑦肝腎功能無異常。排除標準：①既往或目前合并其他惡性腫瘤的患者；②身體不能耐受任何化療的患者。90例患者中，38例患者出現多發骨轉移，2例患者出現肺轉移，3例患者出現肝轉移；4例患者排尿困難；13例患者接受了原發灶或轉移灶的局部放療。依據隨機數字表法將90例患者分為試驗組（n=45）和對照組（n=45），試驗組患者接受去甲斑蝥素聯合紫杉醇化療，對照組患者接受紫杉醇單藥化療。試驗組患者45例，年齡（65.5±5.1）歲，病程（4.7±1.7）年，PSA 水平（74.20±3.27）ng/ml；對照組患者45例，年齡（66.1±4.2）歲，病程（4.1±2.1）年，PSA水平（75.30±2.83）ng/ml。兩組患者的年齡、病程和PSA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

試驗組：紫杉醇75 mg/m2，第1天，21 d靜脈滴注1次，同時口服去甲斑蝥素片，每天2次，每次3片，21 d為1個療程。對照組：紫杉醇75 mg/m2，第1天，21 d靜脈滴注1次。兩組均持續治療6個療程，紫杉醇的滴注時間＞60 min[4]。兩組患者均在靜脈滴注紫杉醇前30 min使用地塞米松及西咪替丁預防過敏等并發癥；所有患者均采用聯合雄激素阻斷治療，保證患者的血清PSA＜50 ng/ml。

1.3 療效評估

依據治療后PSA水平進行療效評估[5]：完全緩解（CR），治療后血清PSA值在正常范圍內，即PSA＜4 ng/ml；部分緩解（PR），治療后血清PSA水平較治療前下降＞50%；疾病穩定（SD），治療后血清PSA水平較治療前下降≤50%，或治療后血清PSA水平較治療前升高≤25%；疾病進展（PD），治療后血清PSA水平較治療前升高＞25%。以上指標均持續3周以上?？傆行?（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

隨訪截止時間為2017年6月1日，生存時間是從患者接受治療開始至死亡或隨訪結束的時間；生存質量依據美國東部腫瘤協作組卡氏評分進行評定[6]：好轉，KPS評分≥10分；穩定，卡氏評分無明顯變化；進展，KPS評分＜10分。根據常見不良反應評價標準（CTCAE 4.03版）[7]對不良反應進行評價；若患者出現白細胞、中性粒細胞計數或血紅蛋白下降等2級骨髓抑制，即推遲或終止用藥，并進行對癥治療。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢-驗；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數表示，組間比較采用非參數秩和檢驗；中位生存時間的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

試驗組患者的總有效率為82.2%（37/45），明顯高于對照組的46.7%（21/45），差異有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 生存情況的比較

試驗組患者的累積生存率為44.4%，中位生存時間為21.9個月（18.5～25.3個月）；對照組患者的累積生存率為28.9%，中位生存時間為18.9個月（15.9～21.9個月），組間比較，差異有統計學意義（χ2=4.122，P=0.042）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線

2.3 好轉情況的比較

治療后，試驗組中，好轉22例，穩定21例，進展2例；對照組中，好轉9例，穩定19例，進展17例。試驗組患者的好轉情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=3.929，P＜0.01）。

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、肝功能異常、惡心嘔吐、周圍神經麻痹和便秘等不良反應的發生情況比較，差異均無統計學意義（Z=1.731、1.651、1.858、1.556、0.687，P＞0.05）。（表2）

3 討論

目前中國男性前列腺癌的發病率、病死率逐年上升，臨床常使用的治療方式包括內分泌治療、化療及放療。前列腺癌的早期癥狀不明顯，確診時多數已處于腫瘤晚期，且患者的年齡較高、身體狀況不佳，手術耐受性較差，造成患者不能接受根治性手術；最初對激素敏感的患者在接受內分泌治療后最終會發展為HRPC；HRPC患者多伴有骨轉移或遠處臟器轉移[6-9]。紫杉醇可以作用于腫瘤細胞的有絲分裂過程，使腫瘤細胞的增殖過程停滯在M期，抑制腫瘤細胞增殖，最終誘導腫瘤細胞凋亡，但紫杉醇造成的不良反應及長期使用產生的耐藥性限制了其廣泛應用[10-11]。去甲斑蝥素是中國自主研發的抗腫瘤藥物，研究表明，去甲斑蝥素在發揮抗腫瘤作用時通過刺激骨髓細胞的DNA合成從而發揮升高白細胞的作用[12]。因此，紫杉醇與去甲斑蝥素聯合使用可能會減少紫杉醇造成的不良反應，去甲斑蝥素可協同紫杉醇的抗腫瘤作用，減少紫杉醇長期使用者產生耐藥性的概率。

本研究結果顯示，去甲斑蝥素聯合紫杉醇化療對HRPC患者的臨床療效顯著，且安全性好，試驗組和對照組患者的不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），對癥治療后患者均可耐受。去甲斑蝥素是從中藥中提取的抗腫瘤藥物，可以通過至少兩種途經抑制前列腺腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡。第一種途徑是在細胞周期G1階段，去甲斑蝥素可以通過降低DNA復制起始蛋白CDC6、MCM6的水平，抑制CDC6、MDC6與染色體的結合，從而阻斷DNA的復制。第二種途徑是在G2/M階段，去甲斑蝥素可以破壞ATR（細胞復制通路的一個感受器）相關檢測點的通路，誘導細胞在DNA復制的情況下進入G2/M階段，從而導致有絲分裂災變[13]。本研究結果顯示，治療后試驗組中CR和PR患者共37例，1例患者療效評估為PD，總有效率為82.2%（37/45）；對照組中CR和PR患者共21例，4例患者療效評估為PD，總有效率為46.7%（21/45）。試驗組患者的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果還表明，試驗組患者的好轉情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=3.929，P＜0.01）。此外，去甲斑蝥素還可以升高患者體內的白細胞計數[14-15]。紫杉醇的抗腫瘤機制是在細胞的有絲分裂階段抑制微管解聚，從而使腫瘤細胞停滯在M期，最終導致腫瘤細胞凋亡，但紫杉醇作用于腫瘤細胞的周期階段和位點都比較單一，其骨髓抑制作用較大。因此，去甲斑蝥素與紫杉醇化療聯合使用不僅可以多途徑作用于腫瘤細胞多階段，且具有升高白細胞計數的作用，未增加紫杉醇造成的不良反應，本研究結果與之一致。

綜上所述，去甲斑蝥素聯合紫杉醇化療對HRPC患者的臨床療效顯著，且安全性較好，但本研究樣本量較少，還需進一步擴大樣本量驗證其療效與安全性。

[1]Pina F,Castro C,Ferro A,et al.Prostate cancer incidence and mortality in Portugal:trends,projections and regional differences[J].Eur J Cancer Prev,2017,26(5):404-410.

[2]Cook MB,Rosenberg PS,Mccarty FA,et al.Racial disparities in prostate cancer incidence rates by census division in the United States,1999-2008[J].Prostate,2015,75(7):758-763.

[3]王琳,陸丹玉,方晨.去甲斑蝥素納米膠束的制備及抑瘤作用研究[J].中國藥房,2017,28(19):2680-2684.

[4]李崗,周文生.前列腺癌內分泌治療臨床應用及進展[J].中華全科醫學,2015,13(8):1334-1337.

[5]唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，等.多西他賽聯合強的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察[J].海南醫學,2016,27(1):120-122.

[6]Crumley AB,Stuart RC,Mckernan M,et al.Comparison of an inflammation-based prognostic score(GPS)with performance status(ECOG-ps)in patients receiving palliative chemotherapy for gastroesophageal cancer[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(8 Pt 2):e325-329.

[7]Liu YJ,Zhu GP,Guan XY.Comparison of the NCI-CTCAE version 4.0 and version 3.0 in assessing chemoradiation-induced oral mucositis for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Oral Oncol,2012,48(6):554-559.

[8]王國川,沙啟明,王劍青,等.去甲斑蝥素對低白細胞模型大鼠骨髓GM-CSF表達的影響[J].貴陽中醫學院學報,2015,37(1):22-27.

[9]Ho Y,Dehm SM.Androgen receptor rearrangement and splicing variants in resistance to endocrine therapies in prostate cancer[J].Endocrinology,2017,158(6):1533-1538.

[10]Chan SC,Selth LA,Li Y,et al.Targeting chromatin binding regulation of constitutively active AR variants to overcome prostate cancer resistance to endocrine-based therapies[J].Nucleic Acids Res,2015,43(12):5880-5897.

[11]Bellmunt J,Kheoh T,Yu MK,et al.Prior endocrine therapy impact on abiraterone acetate clinical efficacy in metastatic castration-resistant prostate cancer:post-hoc analysis of randomised phase 3 studies[J].Eur Urol,2016,69(5):924-932.

[12]郭福新,王俊杰.低劑量率近距離治療局限性前列腺癌進展[J].癌癥進展,2016,14(2):112-117.

[13]徐亞文,鄭少波,陳玢屾,等.苯丁酸鈉對多烯紫杉醇耐藥前列腺癌細胞株的增值抑制和凋亡誘導作用[J].南方醫科大學學報,2017,37(1):130-134.

[14]顏道宇,鄭典鵬,高維鴻,等.去甲斑蝥素誘導腫瘤干細胞凋亡作用研究[J].中草藥,2017,48(11):2237-2241.

[15]潘敏,趙軼,蒲丹,等.去甲斑蝥素和紫杉醇聯合誘導白血病細胞K562凋亡[J].武警醫學,2012,23(10):845-847.