多種取代α-鹵代酰胺的合成

文 斐，靳一鳴，王夏霖

(湖北科技學院 核技術與化學生物學院，湖北 咸寧 437000)

氮-氧烯丙基正離子是眾多1，3-偶極子中一種，二十世紀六十年代，Sheehan在研究α-內酰胺時首次發現并提出了氮-氧烯丙基正離子偶極體[1-3]，從此，氮-氧烯丙基正離子偶極體的研究才逐漸被研究人員所認識并得到很好的應用。在后續的研究中發現α-鹵代酰胺、α-內酰胺、亞硝基亞烷基卡賓化合物和亞烷基氮氧雜環化合物等都可以經過氮-氧烯丙基正離子偶極體中間體[4]。近年來α-鹵代酰胺作為1，3-偶極子參與環合構建雜環化合物的反應已成為有機合成的研究熱點之一，例如：Jeffrey, C. S.課題組對α-鹵代酰胺的應用中做了巨大的貢獻，該課題組先后利用α-鹵代酰胺與呋喃類化合物發生氮雜[4+3]偶極環加成反應[5]合成出七元N，O雜環化合物，利用α-鹵代酰胺與環戊二烯類化合物發生氮雜[4+3]偶極環加成反應，合成出七元N雜環化合物[6]。Jeffrey, C. S.課題組和Lin, A. J.課題組利用α-鹵代酰胺在堿性條件下產生氮-氧烯丙基正離子偶極子與C=O化合物發生[3+2]環加成反應，合成出噁唑啉類化合物[7-8]。Jeffrey, C. S.課題組和Wu, J.課題組同時發現α-鹵代酰胺形成的氮-氧烯丙基正離子與吲哚類衍生物發生[3+2]環加成生成吡咯并吲哚類產物[9-10]，Liao, X. B.課題組利用這一反應成功合成出天然產物(±)-Minfiensine[11]。Chen, Y. C.課題組研究發現α-鹵代酰胺可以與硫葉立德發生[3+1]和[3+2]環加成反應[12]；Wu, J.課題組研究發現α-鹵代酰胺與異喹啉氮氧化物發生[3+3]環加成反應[13]；如果分子既含有α-鹵代酰胺又含有呋喃基團時這樣的分子在一定條件同樣可以發生分子內的[4+3]環加成反應[14-15]。

基于對氮-氧烯丙基正離子反應的研究興趣，我們課題組已成功將其應用到一些含氮雜環化合物的合成中。如：通過α-鹵代酰胺形成氮-氧烯丙基正離子與炔類化合物、硝酮、氯化肟、異氰酸酯和硫代異氰酸酯等偶極環加成反應構建含氮五元、六元雜環化合物[16-17]。

本文將通過下列合成方法合成多種α-鹵代酰胺，該方法操作簡便，原料易得，產率高達87%～90%。

1 結果與討論

1.1 反應條件篩選

為了達到最佳的產率，本論文對反應的堿、溶劑、反應溫度和反應時間這些反應條件進行了篩選。在反應進行到2h時，產率僅59%，反應未完全。常溫下反應產率非常低。在二氯甲烷、乙腈、甲苯和四氫呋喃幾種溶劑中，二氯甲烷中產物的產率最高，產率達90%。當把Et3N換成Na2CO3時反應產率下降到64%(表 1中Entry 1，7)。綜上所述，在一鍋法合成α-鹵代酰胺時，采用三乙胺作堿，二氯甲烷作溶劑，在0℃冰水浴中，反應進行到4h時產率最高，達90%。

表1 反應條件篩選

1.2 反應底物拓展

通過改變反應原料連接官能團，拓展反應底物，研究反應的普適性，研究發現反應的普適性比較好，無論是單取的(表2 中Entry 1a)α-鹵代酰胺，還是空間位阻較大的(表2 中Entry 1i)α-鹵代酰胺都能高產率轉化生成。

表2 反應底物拓展

EntryR1R2XR3Yield/%1aMeHBrBn901bMeHBrMe881cMeMeBrBn891dEtHBrBn901eMeHClBn871fHClClBn891gClClClBn881hPhHBrBn891iPhPhClBn871jMeEtBrBn861kCyclopentylHBrBn871lbromomethylHBrBn88

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

低溫恒溫反應浴(鞏義市華儀儀器)，三用紫外分析儀(上海佳鵬科技有限公司ZF-6型)，循環水式真空泵(SHZ-D(Ⅲ))，恒溫磁力攪拌器(85-2型)，紅外干燥箱(鞏義市英峪予華儀器)，調溫電熱套(KDM型)，旋轉蒸發儀(RE-52A)，分析天平，核磁共振波譜儀(Bruker DPX 400)。

所用試劑均為化學純或分析純，所用無水溶劑都按照標準的無水化方法處理所得。

2.2 N-(芐氧基)-2-溴丙酰胺的合成(1a)

在50 mL圓底燒瓶中加入1 g芐氧胺基鹽酸鹽，溶于20 mL無水二氯甲烷，在0℃冰水浴中逐滴加入0.8 mL的三乙胺，在1min內將2-溴丙酰溴加入，冰水浴條件下反應，TLC檢測反應進程，直至原料點完全消失反應結束，淬滅反應。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮即得目標產物N-(芐氧基)-2-溴丙酰胺(1a)，白色固體，產率90%；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：9.25(brs，1H)，7.43～7.28(m，5H)，4.94(s，2H)，4.33～4.31(d，2H)，1.85～1.82(m，3H)。

使用類似方法合成以下產物1b～1h，1l。

2-溴-N-甲氧基丙酰胺(1b)：淡黃色油狀液體，產率88%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ：11.0(s，1H)，4.46(q，1H，J=7.1Hz)，3.77(s，3H)，1.81(d，3H，J= 7.1Hz)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：168.0，64.1，40.1，21.7。

N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺(1c)：白色固體，產率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.09(brs，1H)，7.45～7.28(m，5H)，4.96(s，2H)，1.96(s，6H)。

N-(芐氧基)-2-溴丁酰胺(1d)：白色固體，產率90%；1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ：9.08(s，1H)，7.42～7.40(m,5H)，4.95(s，2H)，4.14(t，1H，J= 6.0Hz)，2.18～2.00(m，2H)，1.02(t，3H，J=7.1Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ：166.4，134.7，129.5，129.0，128.7，78.3，48.9，28.8，11.9。

N-(芐氧基)-2-氯丙酰胺(1e)：白色固體，產率89%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：8.92(s，1H)，7.44～7.40(m，5H)，4.97(s，2H)，4.38(q，1H，J= 7.1Hz)，1.75(d，3H，J= 7.1Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.0，134.7，129.4，129.0，128.7，78.4，53.0，22.2。

N-(芐氧基)-2,2-二氯乙酰胺(1f)：白色固體，產率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.43～7.28(t，5H)，5.97(s，1H)，4.99(s，2H)。

N-(芐氧基)-2,2,2-三氯乙酰胺(1g)：淡黃色固體，產率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.23(brs，1H)，7.47～7.28(m，6H)，5.03(s，2H)。

N-(芐氧基)-2-溴-2-苯基乙酰胺(1h)：白色固體，產率89%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：9.80(s，1H)，7.50～7.33(m，10 h)，5.30(s，1H)，4.92(s，2H)。

N-(芐氧基)-1，2-二溴丙酰胺(1l)：淡黃色油狀液體，產率88%，1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.43(s，5H)，4.99(s，2H)，4.25(s，1H)，4.06～4.01(t，1H)，3.77～3.71(t，1H)。

2.3 N-(芐氧基)-2-氯-2，2-二苯基乙酰胺的合成(1i)

在50 mL圓底燒瓶中加入2-羥基-2,2-二苯基乙酸(1 g)與乙酰氯(0.42 g)溶于20 mL的無水二氯甲烷中，室溫條件下反應，TLC跟蹤反應，反應完全后，淬滅反應，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物 2a；再把2a溶解于二氯亞砜(10 mL)中，80℃條件下回流6 h，減壓蒸餾除去過量的二氯亞砜得到產物2b；再在0℃冰水浴中把2b逐滴加入到芐氧胺基鹽酸鹽與三乙胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴條件下反應，TLC檢測反應進程，直至原料點完全消失反應結束，淬滅反應。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮即得目標產物N-(芐氧基)-2-氯-2,2-二苯基乙酰胺(1i)：白色固體，產率87%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.39～7.37(m，15H)，5.03(s，1H)，4.89(s，2H)。

2.4 N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丁酰胺的合成(1j)

在50 mL的圓底燒瓶中加入2-甲基丁酸(1 g)，N-溴代琥珀酰亞胺(2.62 g)和偶氮二異丁腈(0.16 g)，溶于無水四氯化碳，80℃冷凝回流反應，TLC跟蹤反應，反應完全后，淬滅反應，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物3a，再把3a溶解于二氯亞砜(10 mL)中，80℃條件下回流6h，減壓蒸餾除去過量的二氯亞砜得到產物3b；再在0℃冰水浴中把3b逐滴加入到芐氧胺基鹽酸鹽與三乙胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴條件下反應，TLC檢測反應進程，直至原料點完全消失反應結束，淬滅反應。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮即得目標產物1j，N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丁酰胺(1j)：白色固體，產率86%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，7.46～7.39(m，5H)，4.99～4.92(q，2H)，2.24～2.18(q，1H)，2.20～1.92(q，4H)，1.03～1.00(t，3H)；13C NMR(400 MHz，CDCl3)δ：168.13，134.75，129.44，128.99，128.67，78.36，77.39，77.07，76.76，67.47，37.13，30.70，10.54。

使用相同的方法合成1k，N-(芐氧基)-1-溴環戊烷甲酰胺(1k)：黃棕色固體，產率87%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.11(brs，1H)，7.46～7.28(m，6H)，4.97(s，2H)，2.47～2.41(m，2H)，2.26～2.20(m，2H)，2.21～1.97(m，2H)，1.92～1.87(m，2H)。

2.5 結論

本文提供了三種α-溴代酰胺的合成方法，經1H-NMR和13C-NMR進行結構測定，產率可達到90%。提供了α-溴代酰胺的合成新思路，該方法操作簡便，原料廉價易得，產物的利用度高，可廣泛應用于雜環化合物的合成。

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