新生兒呼吸機相關肺炎與外周血炎癥介質水平的相關性及肺泡灌洗液中TREM-1和PCT的動態變化及意義

鄧 毅， 唐正榮，楊偉麗，雷 鳳，王 麗

(桂林醫學院第二附屬醫院 新生兒科， 廣西 桂林 541199)

VAP(呼吸機相關性肺炎)指的是機械通氣48 h后或機械通氣后拔除人工氣道48 h內出現的肺實質感染，是常見的呼吸機機械通氣并發癥[1]。新生兒一旦出現VAP，則會使基礎疾病治療變得復雜而困難，住院時間延長，住院費用增加，嚴重者會出現生命危險[2]。統計數據表明:ICU內VAP發生概率高達9%以上，而VAP致死率達到20%以上。早期診斷、治療VAP是提高患者疾病預后的關鍵[3]。近些年，關于新生兒VAP早期診斷的研究很多，其中PCT(降鈣素原)及TREM-1(髓系細胞表達觸發受體-1)是研究最多的感染標志物[4]。深入研究發現：PCT及TREM-1這兩種炎癥標志物對早期診斷VAP和監控病情變化均具有重要指導意義[5]。VAP診斷指南中將CRIS(肺部感染評分)作為肺部感染程度評估的客觀依據，并將其用于臨床肺部感染的輔助診斷[6]。到目前為止，新生兒VAP早期診斷仍存在一定難度，且存在很多爭議，臨床上尚無統一的診斷標準，對于VAP早期預測還相差甚遠[7]。本文對桂林醫學院第二附屬醫院新生兒VAP中血清和肺泡灌洗液中TREM-1、PCT監測情況進行整理和分析。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2015年1月—2016年12月在桂林醫學院第二附屬醫院兒科接受機械通氣治療的160例新生兒患者為研究對象。入選標準：兒科新生兒且有創通氣48 h以上。排除標準：全身慢性疾病、肺部原發性感染等。以CPIS(肺部感染評分)評價VAP發生情況，并根據CPIS評價結果將160例患兒分為VAP組76例和非VAP組84例，其中VAP組：男性38例、女性38例；年齡2～8 d，平均(5.8±1.9)d。非VAP組：男性44例、女性40例；年齡2～10天，平均(5.5±1.2)d。兩組患兒的基本資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

分別在機械通氣第1天、第3天、第7天時采集患兒外周血標本和肺泡灌洗液標本，置于-20 ℃下低溫保存，待檢測。以酶聯免疫雙抗體夾心法半定量檢測血清及肺泡灌洗液中的TREM-1水平與PCT水平，所用試劑盒為恒遠生物科技有限公司(上海)生產，實驗操作步驟嚴格按照試劑盒說明書。分別在機械通氣第1天、第3天、第7天時以CPIS(肺部感染評分)評價VAP發生情況，選擇2位經驗豐富的主治醫師分別進行評分，取二者平均值。根據中華醫學會呼吸病分會指定的《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南》中VAP診斷標準進行判斷[8]。

對兩組患兒在使用呼吸機治療前和呼吸機治療后分別于第1天、第3天、第7天靜脈抽血，做好炎性介質指標——血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)的檢測：，測定所在地為桂林醫學院第二附屬醫院檢驗中心，選擇應用放射免疫分析法。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組炎性介質指標比較

通氣前，VAP組患者的TNF-α、IL-6水平與非VAP組比較差異無統計學意義(P>0.05)。通氣后3、7 d， VAP組TNF-α、IL-6水平顯著高于非VAP組，差異有統計學意義(P<0.05)。 詳情見表1。

表1 兩組患者的TNF-α、IL-6 水平比較

注：與對照組相比差異顯著；△P<0.05

2.2 兩組觀察指標比較

① VAP組內PCT水平隨著時間推移顯著上升，第3天PCT水平明顯高于第1天，而第7天PCT水平明顯高于第3天，且3次動態監測結果之間存在統計學差異(P<0.05)；② VAP組內TREM-1水平隨著時間推移顯著上升，第3天TREM-1水平明顯高于第1天，而第7天TREM-1水平明顯高于第3天，且3次動態監測結果之間存在統計學差異(P<0.05)；③ VAP組內CPIS評分隨著時間推移顯著上升，第3天CPIS評分明顯高于第1天，而第7天CPIS評分明顯高于第3天，且3次動態監測結果之間存在統計學差異(P<0.05)；④ 非VAP組患兒第1～7天監測結果表明：其PCT水平、TREM-1水平以及CPIS評分均處于基本穩定狀態；⑤ VAP組患兒體溫(38.2±1.2)℃明顯高于非VAP組(37.5±1.3)℃，氧合指數(167.2±51.4)mmHg明顯低于非VAP組(189.5±40.8)mmHg，組間差異具有統計學意義(P<0.05)；⑥ VAP組第1天、第3天、第7天3次監測到的PCT水平、TREM-1水平及CPIS評分均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統計學意義(P<0.01)。詳情見表2。

2.3 TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義

以ROC曲線來測定TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義，結果表明：TREM-1聯合PCT水平檢測對早期新生兒VAP診斷的敏感度為85.2%、特異度為100.00%、陽性預測值為92.5%、陰性預測值為100.00%，均明顯高于TREM-1或PCT單獨診斷的敏感度、敏感度及陰陽性預測值。詳情見表3。

表2 VAP組與非VAP組第1天、第3天、第7天時觀察指標分析

注：▲與本組第1天相比差異顯著(P<0.05)；■與本組第3天相比差異顯著(P<0.05)。

表3 TREM-1及PCT對新生兒早期VAP診斷的指導意義

3 討論

到目前為止，臨床上對于VAP診斷尚無統一的金標準[9]。相對比較合理的診斷手段就是肺組織微生物學檢查與病理學檢查，但這種檢查屬于創傷性診斷，對新生兒難以實施[10]。整體上對VAP診斷的特異性均不高，最高誤診率可達30%，缺乏特異性診斷指標，使得VAP診斷得不到早期診斷結果，造成抗生素的不必要應用，延長住院時間，因此尋找探索有效、靈敏的特異性生物標志物來診斷VAP對臨床及早判斷和干預都具有重要指導意義[11]。

TNF-α的另外一種說法是惡液質素，綜合了多種細胞因子的影響，如內毒素、IL-1等，在這種綜合影響下，形成多肽單核巨噬細胞。據相關研究報道，TNF-α會對體內的肺內皮細胞產生一種直接損傷。另外，肺內皮細胞是一種導致出現通氣性肺損傷的一項非常重要因素，對體內的多形核白細胞可以起到一種激活的作用，使之釋放氧自由基、蛋白分解酶、花生四烯酸等，會對血管內皮細胞造成嚴重的損害，另外還能激活凝血系統，因此會導致出現凝血與抗凝失調的狀況，從而出現微血栓的情況，這也直接增加了病患肺毛細血管的通透性，通透性還不斷加強。與此同時，還對補體系統給予刺激，融合其他的細胞因子，通過相互作用和影響構成復雜的網絡。從研究結果看：IL- 6、TNF-α等細胞因子之所以能進一步對肺部產生傷害，是因為在通氣過程中NF-κB出現了活化，該因子是誘發肺泡Ⅱ型上皮細胞胞膜損傷主因之一，這種因子刺激形成轉移，到細胞核位置后，與上述IL- 6、TNF-α等細胞因子進行作用，構成基因表達，出現肺部的炎癥反應。本組資料顯示：通氣前VAP組患者的TNF-α、IL-6水平與非VAP組比較差異無統計學意義(P>0.05)；通氣后3、7 d， VAP組TNF-α、IL-6水平顯著高于非VAP組，差異有統計學意義(P<0.05)。由此說明：外周血炎癥介質水平與發生新生兒呼吸機相關性的肺炎及病況的發展緊密相關，可成為新生兒呼吸機相關性肺炎發生及病況發展的參考依據。

TREM-1(髓系細胞表達觸發受體-1)在機體出現感染時，可通過細胞內短尾區與其配體和跨膜蛋白DAP12結合，繼而激活下游信號轉導通路，增加IL-8(白介素8)、TNF-α(腫瘤壞死因子α)等炎癥介質的釋放，這在炎癥發展過程中具有重要作用[12]。近年來的研究發現：在VAP診斷中，可將肺泡灌洗液中TREM-1≥5 pg/mL作為臨界值，且其診斷敏感性與特異性均能達到90%以上[13]。本組研究結果表明：VAP組患兒第1天、第3天、第7天的TREM-1水平均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統計學意義(P<0.01)，同時TREM-1對早期VAP診斷的靈敏性及特異性分別達到75.6%、92.1%。

PCT(降鈣素原)作為蛋白質存在于血漿中，該蛋白質的水平高低與血液是否感染、器官是否出現衰竭有關，當出現膿毒癥或器官功能因細菌、真菌或寄生蟲等影響下降時，血漿PCT隨著感染的炎癥或器官功能不足而升高[14]。從人體的全身炎癥看，PCT是不會因自身免疫、過敏和病毒感染而升高[15]。因此，臨床上將PCT作為炎癥監測指標，作為細菌感染的診斷標志物，其診斷敏感性及特異性均較高[16]。本組研究中VAP組患兒第1天、第3天、第7天的PCT水平均明顯高于非VAP組，且組間差異具有統計學意義(P<0.01)，同時PCT對早期VAP診斷的靈敏性及特異性分別達到80.5%、80.8%。

雖然TREM-1及PCT水平在新生兒VAP早期診斷中均具有相對較高的靈敏性及特異性，但單獨某一生物學指標在VAP診斷中還存在一定缺陷，因此大家更趨向于聯合多個指標進行臨床診斷。本組研究中，TREM-1與PCT聯合診斷新生兒VAP的靈敏性和特異性均明顯提高，其中特異性達到100.0%。朱紅玲等[17]研究認為：結合PCT、TREM-1、肺部感染評分(CPIS)綜合分析，有助于提高診斷的特異型，對新生兒的VAP早期診斷有實用性，與本次研究結果相似。綜上所述，對于新生兒呼吸機相關性肺炎的臨床診斷分析，發現發生呼吸機相關性肺炎患兒的TREM-1及PCT水平均呈顯著上升趨勢，且明顯高于非VAP患兒，所以說動態監測TREM-1及PCT水平變化有助于判斷VAP的發生情況，及早發現異常、及早干預可提高治療預后水平。

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