How to Synthesize Vitamin E

WANG Zhe, MAO Shanjun, LI Haoran, WANG Yong

ZJU-NHU United R&D Center, Institute of Catalysis, Department of Chemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310028, P. R. China.

1 引言

維生素 E (VE)是生育酚類物質的總稱，是一種金黃色或者淡黃色的油狀物，帶有溫和的特殊氣味。通常維生素E在光照下遇空氣易被氧化而呈現暗紅色。它可與丙酮、氯仿、乙醚或者植物油混溶，幾乎不溶于水。維生素E是最早發現的維生素之一，由加州大學Evans和Bishop首次發現。隨后在 1924年，阿肯色大學 Sure將該物質命名為維生素E。它是一種人體必需的脂溶性維生素，作為一種優良的抗氧化劑和營養劑1，被廣泛應用于臨床、醫藥、食品、飼料、保健品和化妝品等行業。

天然存在的維生素 E有四種生育酚(tocopherol)和四種生育三烯酚(tocotrienol)共八種類似物，如圖1所示。其中α-生育酚含量最高，生理活性也最高。Evans和Emerson在1936年從麥芽胚中成功分離出結晶狀的維生素E，并命名為生育酚。維生素E的首次人工合成發生于1938年，由瑞士科學家Karrer完成。他以三甲基氫醌和植基溴為原料，以無水ZnCl2為催化劑，成功得到了D,L-α-生育酚。同年，Smith、Bergel等人采用異植物醇和三甲基氫醌為原料，以ZnCl2為催化劑合成維生素E，這一方法沿用至今。目前，化學合成的維生素E占總產量的80%以上，而新和成(NHU)，巴斯夫(BASF)，帝斯曼(DSM)和浙江醫藥公司是主要的維生素 E供應商，這幾家公司生產的產品占據了全球絕大部分的維生素E市場份額。

本綜述以 α-生育酚為例，結合本課題組的相關研究內容以及工業化方面的經驗，對整個分子的合成過程進行詳細的闡述及分析，并對一些可利用的新反應及原料進行展望。α-生育酚的分子結構可以分成兩部分，即芳環部分和側鏈部分，目前幾乎所有的維生素 E工業合成過程都是將三甲基氫醌和異植物醇縮合而成(圖2)，因此本文將依次介紹如何構筑這兩個組成基元和如何將兩個基元縮合為 α-生育酚，此外，還會包含一些新穎的合成路線。本文注重合成路線和催化劑的選擇，這可以為維生素E的工業合成提供一些新的思路。由于α-生育酚(圖1)是一個手性分子，本綜述只關注整個分子的構筑，手性合成并不在討論范圍之內。

圖1 維生素E的結構示意圖(1：生育酚，2：生育三烯酚)Fig. 1 Structure of Vitamin E (1 represents tocopherol and 2 denotes tocotrienol).

圖2 三甲基氫醌(4)與異植物醇(5)縮合生成α-生育酚(3)Fig. 2 The condensation of 2,3,5-trimethylhydroquinone(4) and isophytol (5) to produce α-tocopherol (3).

2 2,3,5-三甲基氫醌的合成

2,3,5-三甲基氫醌(TMHQ)，又名2,3,5-三甲基對苯二酚，為白色針狀結晶，純物質熔點在170–173 °C，難溶于水，易溶于醇酮等有機溶劑。TMHQ可以直接用作抗氧化劑。它的合成工藝根據原料可大致分為間甲苯酚法、對叔丁基苯酚法、苯酚法、二乙基銅法、偏三甲苯法、異丙苯偏三甲苯法以及異氟爾酮法。

2.1 間甲苯酚法

間甲苯酚可由煤焦油制取，在一些工業化大國，也可由石油產品制造，來源較為豐富。通常從間甲苯酚出發，加入甲醇發生鄰位甲基化反應生成2,3,6-三甲基苯酚，隨后氧化為2,3,5-三甲基苯醌(TMBQ)，最后加氫為三甲基氫醌(圖3)。該工藝流程短，產品收率較高，污染小，是目前三甲基氫醌的主要合成路線2。

圖3 間甲苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 3 The preparation of TMHQ by using m-cresol as a source.

該工藝的關鍵在于鄰位甲基化反應的催化劑，產物選擇性尤為重要，除了避免對位或者間位甲基化外，還要避免氧位點的甲基化成醚。最近，Eckstein等3研究了 MFI45催化劑上苯酚的乙基化反應(乙醇為烷基化試劑)，發現鄰位、對位以及O位的乙基化活化能差別很小，都約為 104 kJ·mol?1，而反應速率的差異是由指前因子造成的，其中反應速率O位 ＞ 鄰位 ＞ 對位。鄰位甲基化反應的第一代催化劑為氧化鋁催化劑4，該催化劑存在選擇性低、副反應多等明顯缺陷。第二代催化劑為氧化鎂催化劑5，活性好，選擇性高，但是反應溫度較高(600 °C)，催化劑易積炭而失活。Velu等6采用共沉淀法制備了鎂鋁系水滑石催化劑，通過改變鎂和鋁的比例來調控催化性能。他們發現當Mg/Al為3 : 1時，催化劑表現出最高的活性以及2,3,6-三甲基苯酚選擇性，但是2,3,6-三甲基苯酚的選擇性也只有 40%。第三代催化劑是以Fe2O3為主要成分的復合氧化物催化劑7。該催化劑有著良好的活性(轉化率＞ 95%)和選擇性(＞90%)，而且操作溫度(約 350 °C)較低，壽命長，是目前工業過程中最常用的催化劑。Xiao等8開發了一種以鐵氧化物為主的復合氧化物催化劑，該催化劑在間甲苯酚鄰位甲基化反應中性能優良，間甲苯酚轉化率為 100%，2,3,6-三甲基苯酚的收率達到99.9%，壽命達3000 h以上。該課題組還探究了K2O對該反應的影響9，發現隨著K加入量的增加，鄰位甲基化的選擇性先增加后減少，催化活性起初變化不大，當 K/Fe摩爾比大于0.006時，活性就逐漸降低。出現這種現象主要源于K2O的給電子作用，使得反應底物的吸附變強，然而過多的K2O會覆蓋活性位點導致活性的降低。他們還提出了相應的反應機理(圖4)。Gandhe等10,11研究了金紅石型的TiO2對鄰位甲基化反應的性能，發現選擇性可達100%。他們認為這主要由于底物吸附構型造成的(圖5)，苯酚在金紅石TiO2表面呈垂直狀吸附，表面原位產生的甲基正離子只能與酚的鄰位接觸，所以導致100%的選擇性。而催化劑表面的酸堿對會對苯酚及其衍生物的吸附造成很大的影響12,13。此外，還有關于Mn及Cr的氧化物催化該反應的研究14。總的來說，甲基化反應的活性中心應為酸性位，這在早期的有機反應中已有記載，B酸或者L酸都具有催化活性；堿性位的引入可以改變酚的吸附方式，從而進一步提高選擇性；但是引入過量堿性助劑可能會導致活性下降，所以二者之間需要權衡。

圖4 鐵氧化物催化間甲苯酚鄰位甲基化的反應機理9Fig. 4 The mechanism of o-methylation of m-cresol catalyzed by iron oxides 9.

圖5 苯酚在不同催化劑表面的吸附方式10Fig. 5 Adsorption models of phenol on defferent sites 10.

由 2,3,6-三甲基苯酚氧化到 TMBQ可分為電氧化法、化學氧化法及催化氧化法。電氧化法由于能耗高，收率低，污染大等因素，不適合工業生產，相關研究也較少。化學氧化法是先將2,3,6-三甲基苯酚磺化，再經氧化劑(常用的為MnO2)氧化得到TMBQ15。該方法污染較大，對設備的腐蝕嚴重，已經逐漸被淘汰。在該工藝中使用較為溫和的氧化劑H2O2并引入催化劑，可有效地解決收率低、污染大等問題。該過程最早使用的是以 CuCl2為主的均相催化體系16。但是想達到較好的催化效果，需要加入一定量的助劑，比如LiCl17、MgCl218等。然而 CuCl2催化劑最大的問題是活性低，往往需要化學計量甚至更多的催化劑來達到很高的催化活性。錢東等計算了CuCl2-LiCl體系下的催化劑用量，得出每氧化1 mol的2,3,6-三甲基苯酚，則需要1–2 mol的 CuCl2和約 4 mol的 LiCl。這個缺陷被日本學者19–21克服，他們發現加入一定量的有機胺或者氯化羥胺，得到同樣催化活性需要CuCl2的量可減少至原來的十分之一。Sun等22以離子液體[BMIm]Cl反應介質，CuCl2為催化劑，氧氣為氧化劑來實現2,3,6-三甲基苯酚的氧化，共溶劑正丁醇的使用可提升催化活性和選擇性，TMBQ的產率高達86%。該過程的最大優點在于只需要催化量的CuCl223，而且活性中心的結構被精確表征出來(圖6)，他們還提出了如圖7所示的反應機理。Li等24,25發現離子液體的陰離子和陽離子都會影響選擇性，TMBQ的選擇性受陰離子的酸堿性影響很大，其中中性陰離子選擇性最高(94.7%)，具體表現為選擇性 BF4?＞ Cl?＞ H2PO4?＞HSO4?＞ OAc?，與陰離子相比，陽離子的影響較弱，側鏈所含C原子數目越多，選擇性越低。離子液體具有雙重作用，既可以與金屬形成配合物改變金屬中心的電子結構，也可以作為溶劑，增強底物和催化劑的溶解度，加快傳質過程。雖然催化劑的用量問題得以有效解決，但是該催化劑畢竟屬于均相催化體系，這就不可避免的存在分離困難、催化劑流失等問題。因此，多相催化體系逐漸進入人們的視野。經歷早期對雜多酸的均相催化研究26,27之后，Qian等28將磷-鉬-釩雜多酸催化劑負載到酸處理后的活性炭和 γ-Al2O3上，得到 TMBQ的收率高達58%。Kholdeeva等26發現在雜多酸均相反應體系中，VO2+是催化反應的活性中心。Palacio等29采用溶膠-凝膠法制備了V2O5-SiO2復合氧化物催化劑，用于2,3,6-三甲基苯酚的液相氧化，轉化率最高可達90%，TMBQ的選擇性高達99%。活性中心在該過程中的流失可以忽略，催化劑表現出良好的循環使用性能。而且通過加入自由基捕捉劑來證實了這一過程遵循自由基機理。近年來，Ti基催化劑逐漸成為催化氧化領域的熱點，其中鈦硅分子篩TS-1應用廣泛。但是TS由于較小的孔道，使得分子擴散較慢，易滯留導致孔道堵塞而失活。隨后出現的鈦硅介孔分子篩，有效地解決了這個問題，提高了TMBQ的收率30。但水的存在會破壞某些分子篩的結構，影響催化劑的穩定性31，這嚴重影響了其工業化前景。Zhou等32采用蒸汽輔助結晶法得到一種多級孔道的介孔鈦硅分子篩c-Ti-TUD-1，相比于傳統的TS-1該催化劑表現出較好的水熱穩定性和催化活性，這主要源自于它本身的多級孔道結構。Kholdeeva等33采用溶膠-凝膠法制備了 TiO2-SiO2氣凝膠，可以100%的氧化 2,3,6-三甲基苯酚到 TMBQ，還提出了“雙位點”機理(圖8)，認為介孔結構、Ti物種的高分散性和親水表面有利于TMBQ的生成，此外作者還對反應條件進行分析，指出以下最優條件：(1) 使用弱配位能力的溶劑(乙腈)有利于 2,3,6-三甲基苯酚在Ti位點上的吸附；(2) 溫度為80 °C；(3) 底物濃度不超過 0.1 mol·L?1；(4) 過氧化氫與底物的摩爾比約為3.5；(5) 底物與Ti的摩爾比要小于20。但是材料本身較差的穩定性限制了其應用。除了傳統的多相催化外，最近光催化在氧化2,3,6-三甲基苯酚到TMBQ方面也有應用，所使用的催化劑主要有CuO34和尖晶石類材料35,36。該過程雖然有著高選擇性(≈ 100%)，但其較低的轉化率是急需解決的難題。目前2,3,6-三甲基苯酚氧化到TMBQ的工藝仍然存在很多問題，多數催化過程需要使用H2O2這種氧化劑，如何使用氧氣甚至空氣來實現該過程的高效轉化會是今后發展的重點之一37。

圖 6 [Cu4(μ4-O)Cl10]?4的結構 22Fig.6 The structure of [Cu4(μ4-O)Cl10]?4 22.

圖7 2,3,6-三甲基苯酚氧化至TMBQ的反應機理22Fig. 7 Proposed mechanism of 2,3,6-trimethylphenol oxidation to TMBQ 22.

圖8 Ti基催化劑上2,3,6-三甲基苯酚氧化為TMBQ的“雙位點”機理33Fig.8 Hypothesized mechanism of 2,3,6-trimethylphenol oxidation to TMBQ over a ‘double site’ 33.

圖9 Pd催化劑在TMBQ催化加氫反應中的套用性能42Fig. 9 Reusability of Pd-based catalysts in the catalytic hydrogenation of TMBQ 42.

三甲基苯醌還原到三甲基氫醌傳統的方法是用保險粉為還原劑38，該工藝需要化學計量甚至更多的還原劑，導致污染大、成本高。目前工業上常用以H2為還原劑，Pd/C為催化劑的催化加氫工藝。Zhang等39報道了一種以LBA(商業化的混合溶劑)為溶劑，以Pd/C為催化劑的加氫工藝，90 °C、0.3 MPa H2的條件下，TMHQ 的收率為99.4%，產品純度為96.7%。催化劑較為穩定，失活的原因歸結為底物和產物在表面的強吸附。在以Al2O3為載體時，催化劑的焙燒溫度對活性影響很大，焙燒溫度過高會導致活性的下降，最好控制在 300–500 °C40。Qian 等41通過正交實驗確定了Pd/Al2O3催化劑的最佳實驗條件為50 °C，H2壓力0.1 MPa，TMBQ空速為 0.27 h?1，產品無需后處理，TMHQ的純度可達98%以上。Zhao等42將Pd納米顆粒負載于MIL-101(Cr)的孔道內，粒徑約為2 nm，相比于Pd/C催化劑，套用性能明顯提升(圖9)，主要由于MIL-101(Cr)對Pd納米顆粒有很好的限域作用，使得其難以團聚或者流失。Raney Ni作為一種古老的加氫催化劑，也常被應用于 TMBQ的加氫。Zhang等43通過正交實驗確定了較優的條件：底物初始濃度為0.1 g·mL?1，催化劑用量為底物的 10%，H2壓力為 0.7–0.8 MPa，溫度為 100 °C(轉速 8000 r·min?1)。這樣的條件下，TMHQ 的收率為 97.3%，產品純度為 93.1%。Mukhopadhyay等44研究了Raney Ni催化TMBQ加氫的動力學過程。結果發現該過程對Raney Ni是一級過程，Langmuir-Hinshelwood模型可以很好地解釋動力學現象，計算得到的活化能為 52 kJ·mol?1。最近本課題組45用一步煅燒法制備CoOx@CN催化劑，在100 °C、2 MPa H2條件下，TMBQ的轉化率高達90%，TMHQ選擇性99%以上。通過DFT計算表明金屬態的Co是加氫的活性位點，高選擇性的原因在于產物TMHQ的脫附能壘(0.33 eV)比進一步加氫能壘(0.57 eV)低(圖10)。該工作引領了廉價納米金屬在TMBQ選擇性加氫方面的應用。廉價金屬的使用可以降低催化劑成本，為工業化提供一種選擇。

2.2 對叔丁基苯酚法

最近能特科技股份有限公司開發了一種從對叔丁基苯酚到 2,3,6-三甲基苯酚的路線46，2,3,6-三甲基苯酚可按照前述氧化-還原等方法(詳見2.1)得到TMHQ，如圖11所示。

圖10 (a) CoO x@CN催化TMBQ加氫的示意圖；(b)TMBQ加氫過程中反應物、中間態及產物在Co(111)表面的勢能變化圖45Fig. 10 (a) The diagram of TMBQ hydrogenation catalyzed by CoO x@CN; (b) Potential energy profiles of TMBQ hydrogenation on the Co(111) 45.

該工藝的第一步是將對叔丁基苯酚與甲醇通入反應器，以鐵氧化物為催化劑，得到 2,6-二甲基-4-叔丁基苯酚；第二步將 2,6-二甲基-4-叔丁基苯酚與甲醇通入反應器，以氧化鋁為催化劑，得到2,3,6-三甲基-4-叔丁基苯酚；然后用 1%的硫酸將叔丁基脫掉，精餾得到2,3,6-三甲基苯酚。這個工藝采用較為易得的對叔丁基苯酚，有著很好的經濟效益，尤其在目前間甲苯酚原料緊缺的情況下，有著很好的發展前景。

2.3 苯酚法

由苯酚到 TMHQ需要三步(圖 12)：(1) 與甲醇發生甲基化反應產生2,4,6-三甲基苯酚(TMP)；(2) TMP氧化生成4-羥基-2,4,6-三甲基-2,5-環己二烯酮(TMCH，或者叫甲代二氫醌)；(3) TMCH發生甲基轉位反應生成 TMHQ。該方法的一個特點是TMP既可由苯酚甲基化得到，也可直接從生產2,6-二甲基苯酚(合成 PPO 耐熱樹脂的單體)工藝中的副產物分離提純得到47。這樣一個過程可以有效地利用工業副產品。

苯酚甲基化生成TMP的反應與前述鄰位甲基化(2.1.1節)相似之處在于都是酸催化的甲基化反應。區別是這里需要實現酚對位的甲基化，反應相對簡單易行。MgO是常用的催化劑48，還可以添加 Ga2O3組分49。反應溫度為 400–500 °C。第二步TMP到TMCH的氧化反應通常需要在堿性介質中反應，可以是水或者有機溶劑。常用的催化劑包括氧氣或者空氣50,51、次鹵酸及其鹽類52–54和二氧化錳55,56(需加質子酸助劑)。不加堿的情況下，氯氣也可以直接完成這個反應，不過會產生大量的氯化氫57。該反應條件較為溫和。第三部轉位反應的條件非常簡單，直接加熱(≥ 100 °C)即可58。

圖11 對叔丁基苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 11 The preparation of TMHQ by using 4-tertbutylphenol as a source.

圖12 苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 12 The preparation of TMHQ by using phenol as a source.

能特科技股份有限公司報道的工藝同樣以苯酚為原料，先后經歷鄰位甲基化、磺化、酯化、間位甲基化、脫磺酸基等反應，最終得到2,3,6-三甲基苯酚產品59。

2.4 二乙基酮法

二乙基酮法的反應路徑如圖13所示，與二乙基酮反應的試劑可以是甲基乙烯基酮，也可以是巴豆醛，它們都會先歷經羥醛縮合，隨后環化，最后脫氫形成 2,3,6-三甲基苯酚。該反應需要堿催化，在反應體系中會加入一定量的堿試劑，比如芐基三甲基胺氫氧化物，反應溫度為 50–250 °C之間。在實際生產中，多數情況所加入的反應物并非甲基乙烯基酮或者巴豆醛，而是可以原位轉化為它們的試劑60,61。1-胺基-2-乙烯基甲基酮(圖14)是最常用的反應試劑62，加入量(摩爾量)通常是二乙基酮的0.1–1倍，需要強調的是，在這樣的條件下胺基可以作為一個離去基團，那么在環化步驟中雙鍵可以保留，因此無需脫氫即可得到2,3,6-三甲基苯酚，1-胺基-2-乙烯基甲基酮的轉化率可達89%。

2,3,6三甲基苯酚可經過氧化、加氫等步驟得到 TMHQ(詳見 2.1)。

圖13 二乙基酮法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 13 The preparation of TMHQ by using diethyl ketone as a source.

圖14 1-胺基-2-乙烯基甲基酮的分子結構Fig. 14 The structure of 1-amino-2-vinyl methyl ketone.

2.5 偏三甲苯法

如圖15所示，該方法以偏三甲苯為原料，先后經歷磺化、硝化、硝基的還原、水解脫磺酸跟、氧化可得TMBQ63，然后TMBQ在Pd/C催化下加氫得到TMHQ。作為合成TMHQ的傳統工藝，它采用的偏三甲苯來源于催化重整副產物C9重芳烴，因此廉價易得，成本低。但它存在明顯的缺陷即工序多，產率低且污染嚴重，目前已經基本淘汰。

近年來，越來越多的研究集中于偏三甲苯直接氧化制備 TMBQ或者 TMHQ。Bao等64采用Fenton試劑來氧化偏三甲苯到TMBQ，發現偏三甲苯與H2O2摩爾比1 : 1的狀況下，二價鐵的投料量為 4倍時，反應效率最佳，45 °C下 5 h內TMBQ的收率為34.95%。H2O2-CH3COOH-H2SO4是較為常用的一種反應體系，Chen等65通過正交試驗確定了該反應體系的最佳條件：H2O2與偏三甲苯的摩爾比為6.5 : 1，添加H2SO4的摩爾量是偏三甲苯的3倍，反應溫度70 °C，在該條件下反應3 h，產物TMBQ的純度可達92.13%。Zhao等66采用同樣的反應體系，加入Cu-MCM-41為催化劑，偏三甲苯的轉化率78.86%的情況下，TMBQ的選擇性可達83.86%，剩下的則為TMHQ。Zhang等67,68對γ-Al2O3進行修飾改性，并探究其催化氧化偏三甲苯到 TMBQ的催化性能，由于 γ-Al2O3有著廉價易得等優勢，因此有著較好的應用前景。

目前無論采用哪一種催化劑，直接氧化法都必須采用H2O2這種較為昂貴的工業氧化劑，因此廉價氧化劑(比如空氣)的應用是取得突破的關鍵之一。

2.6 5-異丙基偏三甲苯法

圖15 偏三甲苯法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 15 The preparation of TMHQ by using 1,2,4-trimethylbenzene as a source.

圖16 5-異丙基偏三甲苯法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 16 The preparation of TMHQ by using 5-isopropyl-1,2,4-trimethylbenzene as a source.

以5-異丙基偏三甲苯為原料，需經過磺化、堿熔和脫異丙基才能得到TMHQ (圖16)。該工藝相對簡單易行，存在的主要問題是原料不純，目前5-異丙基偏三甲苯原料中含有17%的6-異丙基偏三甲苯不易分離，因此反應會有大量副產物，這嚴重限制了該方法的應用。

2.7 異氟爾酮法

丙酮首先聚合為α-異佛爾酮，之后重排為β-異佛爾酮，然后氧化為茶香酮(KIP，氧代異佛爾酮)，也可直接由α-異佛爾酮氧化到KIP，KIP隨后重排酰化、皂化水解得到TMHQ (圖17)。或者在重排酯化得到二乙酸三甲基氫醌(DMHQ-DA)后，直接與異植物醇反應可得到乙酰生育酚。該方法是近年來出現的新工藝，原料廉價易得、工藝簡單、污染小，是一種高效環保的生產工藝。

異佛爾酮存在 α和 β兩種異構體，α異構體較為穩定，由α到β的轉變并不難，所用到的催化劑有金屬69、金屬氧化物及一些混合氧化物70,71。

圖17 異氟爾酮法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 17 The preparation of TMHQ by using isophorone,produced by trimerization of acetone, as a source.

β-異佛爾酮的氧化是該工藝的關鍵技術之一。目前研究較多的催化劑有過渡金屬的無機鹽及配合物、金屬氧化物和一些無金屬體系。大多數反應體系需要添加堿性助劑72,73，這些試劑的加入會造成活性中心的流失等問題74，不過使用叔胺可以很好地解決這個問題。在眾多催化體系中過渡金屬乙酰丙酮鹽是研究較早的一類75。Li等76發現咪唑鹽類的加入可以提升乙酰丙酮鐵的活性和穩定性。Chen等77分析了該反應的動力學過程，發現它對 β-異佛爾酮是準一級反應，生成產物 KIP的活化能約為 70.5 kJ·mol?1，指前因子約為 33.53，而生成主要副產物4-羥基-3,5,5-三甲基-2-環己烯-1-酮(HIP)的活化能約為 86.4 kJ·mol?1，指前因子約為36.23。Sorokin等78研究了酞菁鐵催化體系對于 β-異佛爾酮氧化的性能，但是該反應體系需三乙胺的參與。隨后該課題組79以殼聚糖形成的微球為載體，并將酞菁鐵(或者鈷)負載其上，用于β-異佛爾酮的氧化，由于殼聚糖上氨基表現出的堿性，使得該反應體系不需要添加堿性助劑。Burns等80發現在一系列金屬的四苯基卟啉配合物中，Mn的對應催化劑活性最高，而且反應中異構產生α-異佛爾酮的量很少，原因在于 Mn中心與 β-異佛爾酮獨特的結合方式，并且他們提出了兩種反應機理(圖 18)。Thatte等81以金屬(Mn、Cu、Co)席夫堿配合物為催化劑，以空氣為氧化劑，可高效實現 β-異佛爾酮的選擇性氧化，轉化率高達94.1%，KIP的選擇性為83%。Li等82研究了Cu、Ce和Nd三種金屬的席夫堿化合物催化該反應的選擇性大小順序，結果為 Cu(II) ＞ Ce(IV) ＞ Nd(III)，其中 Cu(II)席夫堿化合物得到的 KIP選擇性為90%。本課題組83對C3N4進行修飾，提高其在可見光范圍內的吸收，并考察它們光催化 β-異佛爾酮氧化的性能，發現KIP的選擇性高達92%，而且NHPI (N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)的添加可以大大提高活性。

圖18 β-異氟爾酮到KIP的兩種自由基機理80Fig. 18 Two alternative mechanisms for the radical pathway from β-IP to KIP 80.

α-異佛爾酮熱力學上比 β-異佛爾酮穩定，直接氧化到KIP較為困難。Kishore等84,85對鎂鋁水滑石負載的金屬催化劑催化氧化 α-異佛爾酮的性能進行了大量研究，在使用叔丁基過氧化氫為氧化劑的情況下，KIP的選擇性可達到100%。由于α-異佛爾酮的穩定性，它的氧化往往較為苛刻的反應條件，Li等86,87采用 NHPI為催化劑，可以在較為溫和的條件下實現α-異佛爾酮到KIP的轉化。Zhong等88報道了一個均相催化劑體系，CuCl2為催化前驅體，乙酰丙酮為溶劑，他們認為原位形成的Cu(acac)Cl2是起催化作用的關鍵物質，而且以烯醇式配位形成的物種活性更高，但是反應產生的水會導致催化劑失活。該反應鮮有氣相催化的報道，Murphy等89研究了釩氧化物催化氣相氧化α-異佛爾酮的性能，發現KIP的選擇性較低，主要的副反應是環外側鏈甲基的氧化，而且催化劑的活性隨著反應時間一直降低，原因是積炭以及V價態的降低。雖然300 °C以上可以解決失活的問題，但是又會造成底物的深度氧化。

KIP的重排酰化是該工藝中另一個關鍵的步驟，傳統的方法采用B酸或者L酸為催化劑90–92，這類催化劑活性高，但存在腐蝕性強，產品分類困難等問題。隨后固體酸的發展受到關注，有ZnCl293、InCl394、雜多酸95以及全氟磺酸樹脂96。Rac等97將丙磺酸和苯磺酸嫁接到介孔二氧化硅上，這些催化劑對于KIP的重排酰化活性很低，而且只會得到單酰化的產物。Nafion的催化性能穩定，但活性較低。Hinze等98將Nafion與二氧化硅結合，大大提升了其熱穩定性，為工業化應用打下了基礎。

3 異植物醇的合成

異植物醇是構成維生素E的另一個結構基元，它是由四個異戊二烯分子首尾相接而構成的雙萜類的二十個 C不飽和烯叔醇，其結構如圖 19所示。它其實包含三個手性中心，但是手性催化并不是本文討論的范圍。本文將討論如何構筑這個含有20個C的分子。純凈的異植物醇為無色油狀液體，有很弱的花香和香脂香氣，不溶于水，易溶于醇、酮等有機溶劑。

圖19 異植物醇的分子結構Fig. 19 The structure of isophytol.

根據制備過程中重要中間體的不同，異植物醇的主要合成工藝可分為假紫羅蘭酮工藝和芳樟醇工藝。

3.1 假紫羅蘭酮工藝

假紫羅蘭酮工藝可采用山蒼子油(主要成分為檸檬醛)為原料，是制備異植物醇較為經典的方法，早在1967年就有相關專利99。如圖20所示，該工藝首先將檸檬醛與丙酮發生 Claisen-Schmitt反應，生成假紫羅蘭酮，這是一個由堿催化的反應，可以用堿液，也可用固體堿。最近鎂鋁水滑石類材料受到廣泛研究。水化是一種提高其活性的主要方法100。高溫煅燒后的材料表面堿性位更穩定，但活性要比水化后的材料低。這類材料表面的堿性位在空氣中很快會被 CO2覆蓋，而且反應底物的強吸附也會導致催化劑失活，這也是其工業化應用的主要障礙101。D?ez等102發現反應速率隨催化劑表面O2?強堿性位的多少線性增加，而且丙酮的自縮合是主要的副反應之一，它的速率隨著 L酸位點增加而增加。在鎂鋁水滑石表面負載堿金屬可以提高其催化活性103。Di Cosimo等104研究發現，Na、K、Cs三種堿金屬由于離子半徑太大，導致MgO孔道被堵塞，活性下降。而半徑較小的Li則不同，當Li的負載量低于0.5% (w，質量分數)時，MgO的堿性隨著Li負載量的增加而增加，從而是活性上升；當 Li的負載量高于0.5% (w)時，Li物種的團聚以及Li2CO3的形成都會導致活性的下降。稀土元素在該反應中也有應用105，Wang等106發現鎂鋁混合氧化物在Y表面修飾后活性大大提高，而La和Eu都沒有這種效果，原因是Y改變了母體氧化物的孔道結構和比表面積，使得更多的堿性位暴露。Raju等107將KF/γ-Al2O3用于該反應中，得到假紫羅蘭酮的選擇性為 93%，并且他們將活性與 KF的(111)面關聯起來。但由于受到天然原料山倉子油資源的限制，生產規模較小，不能滿足市場需求，近年來該方法已逐漸被淘汰。由假紫羅蘭酮到異植物醇的具體方法與芳樟醇工藝相同，會在芳樟醇工藝中詳細介紹。

圖20 假紫羅蘭銅工藝制備異植物醇Fig. 20 Preparation of isophytol via pseudoionone.

3.2 芳樟醇工藝

芳樟醇工藝是目前世界上絕大多數異植物醇生產裝置采用的工藝，通常需要從甲基庚烯酮(6-甲基-5-庚烯-2-酮)而來。目前生產甲基庚烯酮主要有兩條路線：乙炔-丙酮法(Roche法)和丙酮-異丁烯-甲醛法(BASF法)，如圖21所示。乙炔-丙酮法以乙炔和丙酮為初始原料，先得到甲基丁烯醇(2-甲基-3-丁烯-2-醇)，再通過反應得到甲基庚烯酮。而丙酮-異丁烯-甲醛法108將丙酮、異丁烯和甲醛一步反應得到6-甲基-6-庚烯-2-酮，它可轉位為甲基庚烯酮，也可以氫化得到6-甲基-2-庚酮進行后續的反應。從甲基庚烯酮出發得到異植物醇的過程是一個碳鏈增長的過程，雖然步驟較多，但只涉及兩個反應，以甲基庚烯酮到香葉基丙酮為例，先是甲基庚烯酮產生芳樟醇(反應A)，隨后芳樟醇轉化為香葉基丙酮(反應 B)。其實乙炔-丙酮法生產甲基庚烯酮也是先后經歷A、B兩個反應。

反應 A通常有格式法和催化加氫法兩種。格式法是將甲基庚烯酮與含乙烯基的格式試劑(H2C＝CHMgX)反應，然后質子化即可得到芳樟醇99。但該方法涉及有機試劑的使用，操作復雜，成本高，已經逐漸被淘汰。催化加氫法是先將甲基庚烯酮與乙炔反應得到去氫芳樟醇，然后去氫芳樟醇選擇性加氫得到芳樟醇。整體上可以歸納為甲基酮的乙炔化反應和炔醇半加氫反應兩個部分。

圖21 異植物醇的兩種主流合成工藝Fig. 21 Two main synthetic processes for preparing isophytol.

甲基酮的乙炔化反應是一個由堿催化的親核加成反應，是一個很簡單的有機反應，該體系常用的催化劑為NaOR、KOR等堿性試劑109。其實該過程中參與反應的主要是乙炔鈉(以采用NaOR為催化劑的體系為例)，即乙炔負離子進攻顯電正性的羰基C原子，隨后羰基氧質子化可得到炔醇的結構。

炔醇半加氫是近年來研究最活躍的領域之一，也是整個異植物醇合成工藝中最關鍵的一個反應。廣義上說，這是一個C≡C選擇性加氫到C＝C雙鍵的過程，這在聚合物生產工藝里是一個非常重要的過程，因此被廣泛研究。在異植物醇的合成工藝中，底物的官能團并不復雜，只存在羥基這種影響很小的官能團，所以很多經典的炔烴選擇性加氫催化劑都可以直接應用到這里。Pd催化劑在這一領域受到廣泛關注，但通常只能在較低轉化率條件下得到較高的選擇性110。炔醇半加氫是一個對催化劑結構很敏感的反應。Kiwi-minsker等111發現炔醇半加氫主要發生于Pd的平面位，而過加氫則主要發生于邊角位，所以在立方體、八面體、十四面體三種結構的Pd顆粒中，立方體結構由于含有較少的邊角位從而表現出最高的半加氫選擇性，而且動力學擬合指出3–5 nm的立方體Pd顆粒將會是最優的半加氫催化劑。隨后該課題組112又合成了不同粒徑(2.1–9.8 nm)的Pd納米顆粒，分析在炔醇半加氫反應中的尺寸效應，發現隨著顆粒變大，炔醇轉化率逐漸增加，選擇性幾乎沒有變化(圖 22)。他們又以 Langmuir-Hinshelwood模型來分析動力學過程，認為出現這種現象(顆粒越大，活性越高)的原因在于底物的吸附狀態，顆粒越小，底物炔醇的吸附越強，導致反應活性較低，這也就是常說的“底物抑制”現象。如果顆粒繼續增大，活性的變化將變緩，選擇性的改變依然很小113。傳統的Lindlar催化劑114采用Pb為助劑，Tschan等發現115以Pd81Si19為催化劑時，Pb對于選擇性的調控不如有機物，在有機物中含 S化合物的作用最為明顯。但是這個催化體系的高選擇性也僅僅出現在炔醇底物低轉化率的情況下116，這也是很多催化體系的常見問題，即轉化率較高的時候過加氫難以控制，這對于實際生產并不是一個很好的選擇。工業上乙炔半加氫使用的是PdAg催化劑117，Kiwi-Minsker等118發現Ag的加入可使得Pd催化炔醇半加氫的選擇性由78%增加到93%。此外，Zn或者ZnO是另一類研究較多的助劑，早在1972年就有專利介紹可溶性Zn化學物可以提高 Pd催化炔醇加氫的選擇性直至 100%119。Okhlopkova等120采用溶膠-凝膠法，以F127為模板，合成了PdZn/TiO2催化劑，該催化劑在炔醇轉化率 95%的情況下，烯醇選擇性可達 81.5%–88.9%，要明顯高于傳統浸漬法得到的催化劑。最近本課題組先是發現 Pd/mpg-C3N4對于苯乙炔加氫到苯乙烯有著很好的選擇性121，隨后又合成了PdZn/CN@ZnO催化劑，發現它在炔醇選擇性加氫方面有很好的性能(圖23)122。CN和ZnO存在一種協同作用可以提升反應活性，在高溫還原條件下，由于Zn物種的遷移會形成PdZn合金相，理論計算說明Zn可以堵住Pd顆粒的邊角位，影響底物、產物及中間態的吸附，從而增加了選擇性。Bonrath等123–125開發了一種核殼式的載體，內核是含大量 Fe的合金結構，外面包裹一層氧化物(ZnO或者Al2O3及其混合物)，并將Pd或者PdM(M是另一種金屬)負載其上用于炔醇的半加氫。Grjaznov等126設計了一種含有PdRu合金的膜催化劑，目標產物烯醇的產率可達96%–99%，優勢在于無需催化劑的分離和回收。

圖22 Pd納米晶催化炔醇加氫的尺寸效應112Fig. 22 Size effect in hydrogenation of alkynol catalyzed by Pd nanocrystals 112.

反應B目前有乙酰乙酸酯法和甲氧基丙烯法兩種127。以芳樟醇(也稱哪醇)為例，乙酰乙酸酯法(圖24)是將芳樟醇與乙酰乙酸酯(通常是乙酰乙酸甲酯，雙烯酮也可作為酯化試劑)發生酯交換反應，產生乙酰乙酸芳樟酯，隨后該酯發生 Carroll重排128生成香葉基丙酮。Carroll重排通常采用Ru的配合物為催化劑，尤其是涉及到手性合成的時候129–131。Bizet等132提出了由堿催化的 SN2-脫羧的串聯反應機理。De Castro等133研究了一系列Lewis酸催化Carroll重排的性能，發現異丙醇鋁是最優的催化劑。Oost等134指出異丙醇鋁催化該反應的選擇性高達97.4%，產率有93%。而甲氧基丙烯法(圖 24，也被稱為Saucy-Marbet反應)是將芳樟醇與甲氧基丙烯反應生成芳樟醇的甲氧基丙烯醚，隨后該醚發生Claisen重排生成香葉基丙酮。Claisen重排反應只需簡單地加熱到200 °C左右即可發生反應，周環[3,3]-σ遷移重排是被廣為接受的一種機理。這里涉及的反應都是研究多年的有機反應，簡單易行。Saucy-Marbet反應也可以直接以炔醇為原料進行反應135，只是產物中多出一個雙鍵，對后續步驟影響不大，卻無需炔醇半加氫反應，提高了反應效率。

圖23 (a，b)Pd Zn/CN@ZnO的HRTEM圖像；(c)幾種Pd催化劑的炔醇加氫催化活性；(d)幾種Pd催化劑催化炔醇加氫的選擇性122Fig. 23 (a, b) HRTEM images of Pd Zn/CN@ZnO;(c) TOF values of alkynol hydrogenation by Pd-based catalysts; (d) Selectivity of alkynol hydrogenation by Pd-based catalysts 122.

圖24 烯醇丙酮化反應的兩條路徑Fig. 24 Two alternative pathway from linalool to geranylacetone.

3.3 其它工藝

除了上述主流工藝方法外，采用 C5原料構筑異植物醇也是研究較多的方法之一，包括異戊二烯、異戊醛、1-氯-3甲基-2丁烯等。異戊二烯可二聚也可三聚，形成的物質與二甲基亞胺反應后水解可得甲基酮這一構筑異植物醇的中間體(圖25)136,137。異戊醛則可以直接和丙酮發生羥醛縮合生成6-甲基-3-庚烯-2-酮這一中間體138。1-氯-3甲基-2丁烯可與4-甲基-3-戊烯-2-酮發生反應，隨后產物與乙炔發生乙炔化反應，再進行半加氫，最后經過重排可得甲基酮類物質(圖26)139。但該類反應會產生大量含鹵廢水處理困難，對設備腐蝕嚴重，因此難以投入實際生產。以上反應都可以在保留局部反應基團的基礎上進行一定程度的底物拓展，使用碳鏈更長的底物進行反應140–142。醛類物質和鹵代物都可以由α-烯烴轉化而來143。醛類物質反應后得到的酮都會含有C＝C，這就需要后續的加氫步驟144，Kramer等145采用醛和丙酮反應，使用負載型Pd催化劑，載體為MgO和Al2O3的混合物，在一定氫氣壓力下，可以一步得到飽和的甲基酮。加入催化劑可以大大提高目標產物的選擇性，否則會存在很多原料的自縮合產物。

圖25 異戊二烯法制備香葉基丙酮的合成路線Fig. 25 One method from isoprene to geranylacetone.

圖26 以1-氯-3甲基-2丁烯為原料制備6,10-二甲基-6,9-十一碳二烯-2-酮的合成路線Fig. 26 One method from 1-chlorine-3-methyl-2-butene to 6,10-dimethyl-6,9-undecadiene-2-one.

Teles等146開發了如圖27所示的合成路線，以 3,7-二甲基-2-辛烯-1-醇為原料，先后經歷酯交換、重排、Claisen-Schmitt反應、選擇性加氫等4個步驟可以得到植酮。這樣要比同樣以C10芳樟醇為原料的工藝步驟簡單。

松節油法可利用松節油為原料，先轉化為芳樟醇，再轉化到異植物醇。松節油是松屬植物分泌的松脂經過蒸餾得到的揮發油，約含有60%的α-蒎烯和 30%的 β-蒎烯。早在 1976年，美國 SCM Glidden率先開發了由 α-蒎烯制備芳樟醇的工藝路線(圖28)，并于1982年正式投產147。芳樟醇可通過前述方法得到香葉基丙酮。其實在松節油的成分中也含有少量的月桂烯，β-蒎烯直接熱裂解也可得到月桂烯148，如圖29所示月桂烯可經由香葉基氯得到香葉基丙酮，或者經由橙花基氯得到橙花基丙酮149,150，也可直接與丙酮亞胺反應后水解得到香葉基丙酮或橙花基丙酮137。

圖27 以3,7-二甲基-2-辛烯-1-醇為原料制備植酮的合成路線Fig. 27 One method from 3,7-dimethyl-2-octene-1-ol to phytone.

圖28 α-蒎烯制備芳樟醇的工藝路線Fig. 28 One method from α-pinene to linalool.

圖29 以月桂烯為原料制備香葉基丙酮或橙花基丙酮的合成路線Fig. 29 One method from myrcene to geranylacetone or nerylacetone.

美國Amyris公司最近開發了一種生物法，采用改造酵母可以將糖類以及乙醇轉化為多種類異戊二烯類物質，其中包括法尼烯這種生產異植物醇的中間體151–154。

4 生育酚的制備

以TMHQ和異植物醇為原料合成生育酚本質上是Friedel-Crafts烷基化和脫水縮合反應的串聯過程，這兩個反應都是研究多年的有機反應，是酸催化的反應，B酸和L酸皆可，室溫至200 °C均可。如圖30所示，呋喃環的形成和異植物醇的直接脫水是兩個主要的副反應。而且產生的水會毒化某些L酸催化劑，為了盡量避免副反應發生提高生育酚的產率，可以采用將異植物醇的溶液滴加到TMHQ溶液中的方法。該反應常用的催化體系有金屬鹵化物、含氟強酸兩類物質，但它們都存在分離困難，污染嚴重等缺點，近年來陽離子交換樹脂在該領域內逐漸受到關注155。

ZnCl2/HCl是一類傳統催化體系156,157，它面臨的主要問題是回收困難、對設備腐蝕嚴重、污染大等。固載在一定程度上可以緩解這些難題158。最近Kemnitz等159,160采用溶膠-凝膠法將甲醇鎂和異丙醇鋁與HF的水溶液混合加熱得到表面羥基化的MgF2和AlF3，表面羥基的數量直接決定了這些材料的酸性種類和強度。在MgF2的體系中，羥基竟然可以表現出B酸性，而非通常MgO上的堿性，可能是由于F與羥基的氫鍵作用。這種B酸性質的羥基可以有效地催化TMHQ和異植物醇的縮合。但是羥基過多就會導致堿性的出現，使得催化活性下降。異丙醇鋁在50%的HF水溶液中反應得到的AlF3-50表現出最好的催化性能，生育酚的產率達到99.9%以上。純相MgF2和AlF3都沒有催化活性，這表明反應的起始步驟并不是由L酸催化。該課題組161隨后又證實了AlF3的催化性能要明顯優于MgF2。目前這種金屬氟化物催化體系的制備成本較高，但其突出的催化性能使得它們具有一定的應用潛力。

圖30 TMHQ和異植物醇的縮合反應(實箭頭代表主反應，虛箭頭代表副反應)Fig. 30 Condensation of TMHQ and isophytol (solid arrow represent main reaction and dashed arrows denote side reactions).

含氟強酸是另一類研究較多的催化體系。它既可以是質子酸162,163，也可是其對應的金屬鹽164,165。該體系的一大特點是可以通過改變基團的種類來調控催化劑的酸性，具體可分為―OH、―NH、―CH三種類型的B酸，它們對應的金屬鹽又可表現出很強的L酸性。Bonrath等166,167發現―NH和―CH型B酸(圖31)可以有效地催化TMHQ和異植物醇的縮合，產物的最高產率可達94.5%。隨后他們又制備了上述幾種B酸對應的金屬鹽，生育酚的產率保持在91%–94%之間168。Yamamoto等169對比了HOTf、HNTf2、C6F5CHTf2的B酸強弱，以及它們對應的三甲基硅化物的L酸強弱，得出B酸強弱順序為HOTf ＞ HNTf2＞ C6F5CHTf2，L酸強弱順序為Me3Si[C6F5CHTf2] ＞ Me3SiNTf2＞ Me3SiOTf，在催化活性方面，L酸和B酸的差別并不大，除Me3SiOTf外生育酚產率都在90%以上，但是由L酸催化副產物更少，得到的產品純度更多，其中Me3Si[C6F5CHTf2]催化得到的產品純度高達99.2%。Coman等170先制備了不同比例的Sn摻雜的介孔硅，隨后將Tf基團吸附其上得到SnTf-MCM-41和SnTf-UVM-7兩種催化劑，它們都表現出很強的L酸性，催化TMHQ和異植物醇縮合反應中TMHQ的轉化率高達98%，生育酚選擇性為94%，最重要的是它分離簡單，性能較為穩定。含氟強酸類催化劑的活性和選擇性都很高，較高的成本是其大規模應用的最大障礙。

圖31 -NH型和-CH型含氟強酸的結構及制備方法167Fig. 31 Structure and preparation of perfluorinated imide and perfluorinated methide 167.

強酸性陽離子交換樹脂在水解、酯化、縮合及烷基化反應中表現出優良的催化性能。而且催化劑易于回收利用，具有很廣闊的應用前景。其中聚苯乙烯型Amberlyst 15和全氟磺酸樹脂Nafion 50是最具代表性、應用最廣泛的兩類陽離子交換樹脂。Bonrath等171將Amberlyst 15和Nafion 50應用于TMHQ和異植物醇的縮合反應中，生育酚的產率在75%–92%之間，溶劑的影響較為明顯，在碳酸丙烯酯中產率最高，Amberlyst 15和Nafion 50分別為90%和92%。而且催化性能穩定，經歷3個循環，產率幾乎不變。隨后他們又將Nafion 50負載于多孔二氧化硅上，這樣可以很好地分散酸性位點，使得催化活性有所提升，采用碳酸丙烯酯為溶劑，異植物醇的轉化率在95%以上，生育酚的產率為92%，而且催化活性與溶劑的極性緊密相連96。Wang等172制備了不同負載量(5%、13%、20% (w))Nafion/SiO2納米復合材料，并將它們應用于TMHQ和異植物醇的縮合反應，發現使用5% (w)Nafion/SiO2時，異植物醇的轉化率為98.4%，生育酚的選擇性約為100%。隨著負載量增加到20% (w)時，轉化率和選擇性都明顯下降很多，而且選擇性不到20%。分析表明負載后的Nafion催化劑酸位位點得以分散，所以催化劑活性會比Nafion本體高出一個數量級，負載后酸性的減弱有利于提高選擇性，然而隨著負載量增加，酸性逐漸增強，甚至恢復到Nafion本體的酸性，再輔以較高的傳質，使得副反應大大加快，導致極低的生育酚選擇性。

雜多酸和離子液體也被用于生育酚的合成。使用磷鎢酸和硅鎢酸時，產品中生育酚的純度都可以達到90%以上173。Xing等174發現磺酸基功能化的離子液體可用于生育酚的制備，最高收率可達94.3%。離子液體最重要的一個特點是具有反應介質和催化劑的雙重功能，而且反應較為綠色，但其作為一種新興的催化劑，合成復雜，成本高。此外，硅鋁分子篩兼備發達的孔道結構和較強的酸性175，在生育酚合成領域內也有著很大的應用前景。

除了催化劑外，溶劑也是生育酚合成體系至關重要的一環176。目前來看，在多數催化體系中，碳酸丙烯酯或者含有碳酸丙烯酯的混合溶劑是最佳的選擇。近年來，對于超臨界CO2以及離子液體的研究也取得不錯的成果177,178。超臨界CO2需要較為苛刻的反應條件，而且它對TMHQ的溶解度不高，因此應用受到了限制。

5 結論和展望

近年來，維生素E的市場需求急劇增加，合成維生素E占據市場總量的80%以上，開發合成維生素E的高效途徑具有重大意義。維生素E主要由TMHQ和異植物醇縮合而來，該過程主要涉及酸催化的烷基化反應。TMHQ的主要由間甲苯酚先后經歷鄰位甲基化、氧化、加氫得來，近幾年以丙酮縮合產物異氟爾酮為原料的合成路線受到廣泛關注。異植物醇合成路線中的一個關鍵中間體是甲基庚烯酮，乙炔-丙酮法和丙酮-異丁烯-甲醛法是構筑甲基庚烯酮的常用方法，而炔醇選擇性加氫是最為關鍵的一步，如何提高烯醇的選擇性將是提升維生素E產量的重中之重。在開發維生素E合成路線的過程中應該根據當地原料供應情況、政府政策等合理選擇最合適的工藝。

縱觀整個合成工藝，有三點需要特別關注：(1)工藝中涉及多個酸催化的反應，目前來看質子酸催化活性很高，但難以分離，易腐蝕設備，造成環境污染，因此多項研究集中于固體酸催化劑的開發，但如何提高固體酸的活性和選擇性以及固載酸催化劑的活性組分流失問題已經成為工作的重點；(2) 在TMHQ的制備過程中存在氧化反應，氧化反應的選擇性最為關鍵，以氧氣或空氣為氧化劑，發展高效、高選擇性、低污染的氧化催化劑是今后的主要發展方向；(3) 炔醇的選擇性加氫是異植物醇合成中最為重要的一個反應，如何在保證高轉化率的前提下提升烯醇的選擇性尤為關鍵。

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