35例同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者臨床診療分析

汪 棟 金 嵐 姚宏偉 王 今 趙曉牧 吳國(guó)聰 楊盈赤 張忠濤

(國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心普外分中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科 首都醫(yī)科大學(xué)普通外科學(xué)系， 北京 100050)

多原發(fā)結(jié)直腸癌(multiple primary colorectal carcinoma，MPCC)是指結(jié)直腸上發(fā)生的2個(gè)或2個(gè)以上的、相互獨(dú)立的，并除外轉(zhuǎn)移的原發(fā)癌灶；同時(shí)或在6個(gè)月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)癌灶，定義為同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌(synchronous colorectal carcinoma，SCRC)；非同時(shí)性且間隔時(shí)間在6個(gè)月以上，發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)癌灶稱(chēng)異時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌(metachronous colorectal cancer，MCRC)[1-3]。隨著結(jié)直腸癌的病例日益增加，MPCC的發(fā)病率有增加趨勢(shì)，也更加受到外科醫(yī)生的重視，在MPCC中SCRC所占比例較高[4]，且術(shù)前診斷直接影響治療方式的選擇從而影響患者預(yù)后[5]。本文回顧分析2008年1月至2016年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的SCRC患者的臨床資料及病理特征，并結(jié)合隨訪資料進(jìn)行預(yù)后分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

2008年1月至2016年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科共收治結(jié)直腸癌患者1 692例。根據(jù)上述SCRC診斷標(biāo)準(zhǔn)利用計(jì)算機(jī)病案管理系統(tǒng)篩選所有結(jié)直腸癌患者，同時(shí)排除合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變以及病歷資料不全的患者，共35例SCRC患者納入本研究，其中男性23例，女性12例，男女比1.69∶1，發(fā)病年齡56～82歲，平均年齡(68.11±10.3)歲，13例伴有多發(fā)結(jié)直腸腺瘤性息肉。所有SCRC患者術(shù)前經(jīng)影像學(xué)、結(jié)腸鏡或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)術(shù)中病理或術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為結(jié)腸癌。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究診斷SCRC的具體標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：①每個(gè)結(jié)直腸腫瘤病灶均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為惡性，且除外局部浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；②所有結(jié)直腸癌病灶均于同一時(shí)間診斷或診斷的相隔時(shí)間在6個(gè)月以內(nèi)；③腫瘤病灶須不在同一腸段或鄰近腸段，如在同一腸段，必須是不同病理類(lèi)型或正常腸壁間隔>2 cm；④腫瘤病灶特征：每個(gè)結(jié)直腸腫瘤病灶有各自獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)和特有的轉(zhuǎn)移途徑；⑤排除家族性結(jié)腸息肉病和潰瘍性結(jié)腸炎癌變的結(jié)腸癌患者。

1.3 隨訪情況

通過(guò)電話回訪、通訊軟件、門(mén)診復(fù)查等方式隨訪患者的復(fù)發(fā)及生存情況，治療后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，1～2年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，2年后改為1年1次，隨訪時(shí)間截至2016年12月。臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)總生存期定義為患者開(kāi)始治療至死亡或最后失訪的時(shí)間，其中失訪者按截尾數(shù)據(jù)計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 35例SCRC患者診斷情況

35例患者中，34例為一次診斷為SCRC，1例為初次手術(shù)后3個(gè)月二次診斷為SCRC。所有患者初診時(shí)均接受腹部增強(qiáng)CT檢查。23例接受鋇灌腸檢查，14例診斷為SCRC，正確率為60.9%；30例患者完成全結(jié)直腸的電子結(jié)腸鏡檢查，其中21例患者診斷為SCRC，準(zhǔn)確率為70%，另外5例患者均為術(shù)前出現(xiàn)急性腸梗阻，2例因急診手術(shù)而未接受結(jié)腸鏡檢查，3例雖然術(shù)前放置結(jié)腸支架，梗阻近端腸道準(zhǔn)備差，無(wú)法行全結(jié)直腸檢查；結(jié)合多種影像學(xué)檢查及結(jié)腸鏡結(jié)果，32例患者診斷為SCRC，檢出率為91.4%；3例患者經(jīng)術(shù)中觸診探查、結(jié)腸鏡檢查及剖視離體標(biāo)本，并結(jié)合術(shù)中冰凍病理補(bǔ)充診斷為SCRC；1例患者先接受乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后3個(gè)月再次出現(xiàn)便血，結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)橫結(jié)腸腫瘤。

2.2 35例SCRC患者病理特征

2.2.1 患者瘤灶分布及組合

本研究35例患者中，雙原發(fā)癌34例，三原發(fā)癌1例，腫瘤病灶共71處，其中盲腸2處，升結(jié)腸17處，橫結(jié)腸9處，降結(jié)腸10處，乙狀結(jié)腸22處，直腸11處，分別占2.9%、23.9%、12.7%、14.1%、30.9%、15.5%。瘤灶分布組合如下：盲腸+升結(jié)腸2例，升結(jié)腸+升結(jié)腸1例，升結(jié)腸+降結(jié)腸3例，升結(jié)腸+橫結(jié)腸4例，升結(jié)腸+乙狀結(jié)腸3例，升結(jié)腸+直腸3例，橫結(jié)腸+乙狀結(jié)腸4例，橫結(jié)腸+直腸1例，降結(jié)腸+乙狀結(jié)腸5例，降結(jié)腸+直腸1例，乙狀結(jié)腸+乙狀結(jié)腸2例，乙狀結(jié)腸+直腸5例，直腸+乙狀結(jié)腸+降結(jié)腸1例。

2.2.2 患者瘤灶病理類(lèi)型及組合

71處SCRC瘤灶中腺癌最多，有50處(70.4%)，黏液腺癌次之，有15處(21.2%)。對(duì)50處腺癌病灶分化程度進(jìn)行分析顯示，中分化癌最多，有27處(38.0%)，瘤灶詳細(xì)病理類(lèi)型以及腺癌病灶分化程度詳見(jiàn)表1。進(jìn)一步對(duì)瘤灶在患者中的病理類(lèi)型組合進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌+腺癌組合的患者最多，有14例，其次是腺癌+黏液腺癌組合，有13例。本研究中唯一1例三發(fā)癌患者的瘤灶均為腺癌。其他瘤灶病理類(lèi)型組合詳見(jiàn)表1。

表1 同時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料Tab. 1 Clinicopathological features of thepatient with SCRC n(%)

SCRC:the synchronous colorectal carcinoma.

2.2.3 患者病理分期

按照第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟結(jié)直腸癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，對(duì)35例SCRC患者按照最為嚴(yán)重的腫瘤病灶進(jìn)行分期，其中Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期19例，Ⅳ期2例。詳細(xì)TNM分期情況詳見(jiàn)表2。

表2 35例SCRC患者TNM分期情況Tab.2 TNM stages of the 35 patients with SCRC

Stage classification is based America Joint Committee on Cancer Staging Manual, 7th edition[7];SCRC: synchronous colorectal carcinoma.

2.3 治療方式及合并癥

35例患者中除2例Ⅳ期患者未接受手術(shù)治療外，1例家屬放棄治療，余32例患者均接受手術(shù)治療。32例患者手術(shù)方式如下：標(biāo)準(zhǔn)腸癌根治術(shù)5例，擴(kuò)大腸癌根治術(shù)10例，分段腸癌根治術(shù)10例，全/次全結(jié)腸切除術(shù)7例。患者術(shù)后合并癥情況如下：切口感染3例，吻合口瘺2例，腹腔感染2例，肺炎2例，腹腔出血1例，腸梗阻3例，尿潴留2例。

2.4 35例SCRC患者預(yù)后情況

對(duì)35例SCRC患者進(jìn)行隨訪，隨訪截至2016年12月，完整隨訪32例，且均為接受手術(shù)患者，失訪3例，失訪率為9.4%。32例術(shù)后完整隨訪患者，隨訪時(shí)間4～101個(gè)月，中位隨訪時(shí)間72.4個(gè)月。術(shù)后5年生存率為59.4%(19/32)，復(fù)發(fā)率為28.1%(9/32)。腫瘤復(fù)發(fā)有2例發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，4例發(fā)生在2年內(nèi)，2例發(fā)生在術(shù)后3年內(nèi)，1例發(fā)生在術(shù)后4年內(nèi)。單因素分析顯示，年齡(≤68歲/>68歲)、腸梗阻(有/無(wú))、腫瘤分期(Ⅲ～Ⅳ/Ⅰ～Ⅱ)、病理類(lèi)型(未分化癌或黏液腺癌/其他病理類(lèi)型)與5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)(P值分別為0.018、 0.015、0.044、0.015)。而患者性別、手術(shù)方法、病灶數(shù)目、病灶分布、腸息肉與腫瘤復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。多因素Logistic分析顯示，Ⅲ～Ⅳ期(OR=20.137；95%CI=5.289～101.331，P<0.001)、未分化癌或黏液腺癌(OR=11.275；95%CI=2.562～45.831，P=0.001)是SCRC術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

SCRC總體發(fā)病率較低，而SCRC中以雙原發(fā)的SCRC常見(jiàn)[6，8]。研究[9]表明，與單發(fā)CRC相比，SCRC患者平均發(fā)病年齡較高，且左側(cè)結(jié)腸更易發(fā)生SCRC。本研究納入的SCRC患者平均年齡為(68.11±10.3)歲，同樣顯示高齡可能是SCRC的危險(xiǎn)因素之一。SCRC患者中的性別傾向有較為統(tǒng)一的結(jié)論，認(rèn)為與單發(fā)CRC相比男性是一個(gè)高危因素[10]。另外一些公認(rèn)SCRC的危險(xiǎn)因素有炎性腸病、遺傳性非息肉病性大腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)、家族性腺瘤息肉病等，值的指出的是SCRC合并結(jié)直腸腺瘤性息肉比例較高[11]，本研究中合并結(jié)直腸腺瘤性息肉的比例達(dá)到54.3%(19/35)，近些年文獻(xiàn)[12]顯示合并結(jié)直腸鋸齒狀腺瘤的患者尤其應(yīng)該引起重視。

以往SCRC術(shù)前術(shù)中漏診率較高[13]。術(shù)前完善的檢查是降低漏診的首要條件。隨著電子結(jié)腸鏡檢查的普及應(yīng)用，一定程度上克服了SCRC第二病灶往往較小、隱匿，難以發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，提高了術(shù)前診斷率[14]。本研究中21例患者通過(guò)結(jié)腸鏡診斷為SCRC，診斷準(zhǔn)確率為70%，與文獻(xiàn)結(jié)果[14]類(lèi)似。對(duì)于術(shù)前由于梗阻、出血或其他原因無(wú)法接受結(jié)腸鏡檢查或腸道條件不滿意的患者，術(shù)中探查則尤為重要[3]。尤其是對(duì)SCRC好發(fā)部位，如乙狀結(jié)腸、直腸和右半結(jié)腸應(yīng)做重點(diǎn)探查，并且對(duì)于觸診探查困難的肝曲、脾曲結(jié)腸也應(yīng)引起重視[3]。對(duì)于術(shù)前未行結(jié)腸鏡檢查的患者，術(shù)中若有條件可行術(shù)中結(jié)腸鏡探查，明確是否有其他病灶。對(duì)于切除的標(biāo)本，一定要切開(kāi)仔細(xì)檢查，本研究中即有1例患者因切開(kāi)標(biāo)本檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)意外病灶，冰凍病理證實(shí)為惡性后，考慮其距離切緣不足2 cm，術(shù)中補(bǔ)充切除腸管處理。隨著目前虛擬腸鏡(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)等新技術(shù)的應(yīng)用，SCRC的術(shù)前診斷有望進(jìn)一步提高。但作為臨床醫(yī)師，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)SCRC的認(rèn)識(shí)，在結(jié)直腸癌的診斷中發(fā)現(xiàn)單一癌灶后仍不能放松警惕，對(duì)于具有SCRC高危因素的患者，注重術(shù)前結(jié)腸鏡的檢查，利用CT、MR等影像學(xué)檢查，并強(qiáng)調(diào)術(shù)中全面探查，結(jié)合冰凍檢查和術(shù)中腸鏡，才能盡可能減少漏診。

針對(duì)SCRC的治療，首選是外科手術(shù)治療，但外科治療原則國(guó)內(nèi)外暫無(wú)明確統(tǒng)一的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，具體的手術(shù)方式由于腫瘤位置、數(shù)目、范圍的不同而多種多樣，有擴(kuò)大結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、結(jié)腸全/次全切除術(shù)，在學(xué)界尚有爭(zhēng)議[15-16]，而且專(zhuān)門(mén)研究各種手術(shù)方式選擇、預(yù)后差異等問(wèn)題的研究較少。筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，如果SCRC患者腫瘤位于同一腸段，間隔位置較近，一般在5 cm至10 cm范圍內(nèi)，可按照單發(fā)結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行根治性切除；如果SCRC患者腫瘤位置間隔超過(guò)10 cm，但仍在兩個(gè)連續(xù)的腸段范圍內(nèi)，可考慮進(jìn)行擴(kuò)大性結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)；如果SCRC患者腫瘤間隔距離已經(jīng)橫跨1個(gè)及以上的腸段，根據(jù)血供情況，有條件的患者可接受分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)治療。至于全結(jié)腸或次全結(jié)腸切除術(shù)，主要應(yīng)用SCRC有遺傳背景，如遺傳性非息肉病等的患者，應(yīng)考慮接受該術(shù)式治療，以最大限度減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)及再發(fā)[3]。為提高患者生活質(zhì)量，通過(guò)外科手術(shù)的分段結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)、或擴(kuò)大性結(jié)直腸癌根治性切除等手術(shù)方式聯(lián)合同期腸管吻合的安全性和操作性已經(jīng)被很多學(xué)者所接受[17]。但SCRC患者造口與否的主要影響因素是如果SCRC其中之一的腫瘤位于低位直腸，為保證根治，可能合并造口，或由于吻合口血供問(wèn)題，需行造口。有研究[5]顯示，在圍術(shù)期的合并癥發(fā)生率上，SCRC患者要高于單發(fā)結(jié)腸癌患者，這可能與SCRC患者往往為高齡，且手術(shù)切除范圍較大有關(guān)，同時(shí)一些其他的可能的因素也會(huì)影響圍術(shù)期合并癥的發(fā)生，比如術(shù)中應(yīng)用結(jié)腸鏡探查增加感染概率等。

本研究中，完全腹腔鏡或腹腔鏡輔助的SCRC切除比例約為56.3%(18/32)，手術(shù)順利，雖然尚無(wú)腹腔鏡治療SCRC的大宗報(bào)道，但結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)，如果術(shù)前明確對(duì)腫瘤的位置，侵犯范圍有較為準(zhǔn)確的判斷，腹腔鏡技術(shù)完全可以在SCRC的外科治療中發(fā)揮重要作用，減少手術(shù)創(chuàng)傷，加快患者康復(fù)。針對(duì)部分SCRC中相對(duì)于主要病灶的其他病灶腫瘤較小，腹腔鏡下定位困難的問(wèn)題，本研究中6例患者采取了術(shù)前結(jié)腸鏡下印度墨汁染色的定位腫瘤方法，方便腹腔鏡下明確切除范圍，保證切除的根治性。

SCRC的預(yù)后問(wèn)題在學(xué)界存在爭(zhēng)論。有學(xué)者[18]認(rèn)為與單發(fā)結(jié)直腸癌相比，SRCR的生存期和單發(fā)結(jié)腸癌類(lèi)似，但也有文獻(xiàn)報(bào)道了完全相反的結(jié)論， 一項(xiàng)前瞻性研究[19]顯示SCRC的預(yù)后較單發(fā)結(jié)腸癌明顯更差。究其原因，除了可能與樣本量、隨訪時(shí)間等統(tǒng)計(jì)學(xué)因素有關(guān)之外，診斷的正確性、治療的合理性、隨診的及時(shí)性等醫(yī)療因素和遺傳背景、基因突變等生物因素也在影響著患者的預(yù)后。結(jié)合本中心的治療經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為，在正確診斷、保證手術(shù)的根治性基礎(chǔ)上，術(shù)后再予以積極的輔助治療，總體的生存期還是令人滿意的，可以達(dá)到單發(fā)結(jié)腸癌類(lèi)似的效果。近年來(lái)有文獻(xiàn)[3,20]顯示微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與SCRC患者的預(yù)后相關(guān)，這可能是錯(cuò)配修復(fù)基因突變所致復(fù)制錯(cuò)誤引起的簡(jiǎn)單重復(fù)序列增加或丟失，使得腸道微環(huán)境不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致SCRC的發(fā)病。所以應(yīng)在未來(lái)的研究中，總結(jié)SCRC的臨床特點(diǎn)及高危因素，從分子生物學(xué)層次積極探索病因，以達(dá)到有效預(yù)防、早期診斷和規(guī)范治療的目的，改善SCRC的預(yù)后。

SCRC的漏診率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，注意聯(lián)合影像及內(nèi)鏡等多種檢查，尤其是結(jié)腸鏡檢查，提高該病的檢出率[21]。根據(jù)患者腫瘤具體情況，選擇合適的手術(shù)方式，配合積極術(shù)后輔助治療，可能取得較為滿意的治療效果。

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