非心臟手術老年患者術后譫妄及術后認知功能障礙相關危險因素研究

穆珊珊 吳 延 吳安石 劉 揚

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院麻醉科，北京 100020)

非心臟手術老年人在手術后經常發生程度不一的中樞神經系統合并癥，包括術后譫妄(postoperative delirium，POD)和術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)。根據美國精神病協會[1]的報道，POD的發生率高達51%，Moller 等[2]研究了1 218名60歲以上行非心臟手術患者，發現POCD的發生率術后1周為25.8%，術后3個月為9.9%。POD和POCD不僅延長手術患者住院時間，還會增加術后合并癥發生率，增加家庭和社會經濟負擔，最終導致圍術期病死率增加。

目前，POD和POCD的發病機制還不清楚，高齡是目前唯一確定的危險因素。其他影響因素還包括受教育程度、術前認知損傷、神經系統炎性反應、貧血、抗膽堿藥物等，但是否還存在其他危險因素、目前知之甚少。為進一步探討誘發術后譫妄和術后認知功能障礙的危險因素，本研究選擇60歲以上行非心臟手術的老年患者，觀察術后POD和POCD的發生率，同時研究性別、體質量指數(body mass index, BMI)、美國麻醉醫師協會 (American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、手術類型、術前合并癥、疼痛等因素與POD和POCD相關性，為更好預防老年患者術后POD和POCD發生提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

本研究為前瞻性、觀察性隊列研究。研究方案經首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會(批件號：2013-科-157)批準，并且所有患者均簽署了知情同意書。研究共納入2015-2017年全身麻醉或椎管內麻醉下擇期行非心臟手術(計劃手術時間>2 h)的老年患者220例，患者年齡60～82歲，ASA Ⅰ～Ⅲ級，術前簡易智力量表(Mini-Mental Stage Examination，MMSE)[2]得分≥23；受教育時間>6 年。排除標準包括：①既往患有嚴重腦血管疾病、腦代謝疾病，阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病等神經精神系統疾病或心理疾病；②術前昏迷或既往有顱內手術或顱腦損傷病史；③嚴重的視力、聽力、語言障礙或因其他原因與訪視者無法交流者；④嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；⑤急性失血性貧血；⑥長期服用鎮靜劑、抗抑郁藥或酗酒；⑦術后發生嚴重合并癥及送入重癥監護病房患者；⑧拒絕或未能完成術前認知功能測驗。

1.2 圍術期管理

術前1 d對患者進行入組篩選，記錄患者術前信息：性別、年齡、BMI、ASA分級、術前MMSE評分、受教育時間、既往病史、近期用藥史、手術史、常規檢查結果、術前診斷、視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)等。

術中采用全身麻醉或椎管內麻醉。全身麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.03 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，丙泊酚靶向輸注(target-controlled infusion，TCI)效應室靶濃度2.5 μg/mL，羅庫溴銨0.6 mg/kg。氣管插管后行機械通氣，調整呼吸參數，維持呼氣末二氧化碳分壓(pressure of carbon dioxide, PaCO2)35～45 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉維持：丙泊酚TCI 2.5～4.0 μg/mL, 瑞芬太尼0.15～0.3 μg·kg-1·min-1, 間斷追加羅庫溴銨10～20 mg/次。椎管內麻醉：取 L2-3或L3-4為穿刺點，行硬膜外間隙阻滯麻醉聯合蛛網膜下腔麻醉，蛛網膜下腔麻醉用藥為1%(質量分數)羅哌卡因12.5～15.0 mg，硬膜外置入導管以便間斷推注羅哌卡因維持麻醉。術后鎮痛泵遵從患者意愿配置。所有入選病例術前不使用阿托品，術中不使用吸入麻醉藥。心率(heart rate，HR)或平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)低于基礎值或高于基礎值20%持續3 min，給以血管活性藥物處理。術中血紅蛋白(hemoglobin，Hb)≤70 g/L時，實施成分輸血。全身麻醉患者手術結束后自主呼吸恢復，抬頭有力，拔出氣管導管，送入麻醉恢復室。所有患者全程監測心電圖(electrocardiogram， ECG)、HR、血壓(blood pressure, BP)、血氧飽和度(oxygen saturation, SpO2)、PaCO2。

術中記錄信息包括手術類型、手術時間、麻醉方法、麻醉時間、術中失血量、液體出入量、血液制品輸注、術中用藥。術后信息包括術后鎮痛泵(patient controlled analgesia, PCA)使用情況、術后第1天和第7天的VAS以及術后合并癥?；颊咦≡浩陂g每天均進行隨訪。

1.3 診斷標準和認知評估

于手術前1 d及手術后第1、2、3、7天做譫妄評估記錄。術后譫妄采用美國精神疾病診斷與統計手冊第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ，DSM-Ⅳ)[3]制定的標準，用意識混亂評估法(confusion assessment method，CAM)[4]評估術后POD發生率。CAM量表：①急性起病，病情波動；②注意力不集中；③思維紊亂不連貫；④意識水平改變。任何一天中①、②存在，加上③或④即診斷為POD?；颊叩木駹顟B信息還來自于病房護士的信息采集。

于手術前1 d及手術后第7天測量認知功能障礙神經心理測試量表，總共有12項測試納入量表[5-8](表1)。測試前均使用貝克抑郁量表[9]排除抑郁狀態患者。術后采用國際術后認知功能障礙研究協作組(International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction，ISPOCD)[2]推薦的診斷標準：入組患者手術前后測驗差值除以對照組的標準差得出每個單項神經心理測試的Z值，如果有兩項以及兩項以上測試的Z值>1.96則可以對該患者得出POCD的診斷。

表1 POCD神經生理測試量表Tab.1 Neuropsychological tests for POCD

POCD：postoperative cognitive dysfunction.

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 POD和POCD的發生率及一般情況

本次研究共收入220例患者，其中符合任意一項排除標準的患者共25例，最終對完成隨訪的195例患者進行分析。術后7 d共有25名患者發生了POD，POD發生率為12.8%。術后第1、2、3、7天POD發生率如圖1所示，其中術后第1天POD發生率最高，之后逐漸減少，術后第7天發生率為0，術后3 d內發生POD的患者占全部POD患者的100%。術后7 d有86名患者發生了POCD，POCD的發生率為44.1%。

POCD和非POCD組，POD組和非POD組比較，一般情況包括年齡、受教育時間、術前基礎MMSE評分、術前合并癥以及手術史差異均無統計學意義(P>0.05)。但POCD組與非POCD組比較，ASA分級差異具有統計學意義(P=0.020)。POD組與非POD組比較，性別、體質量指數 (body mass index，BMI)和ASA分級差異均有統計學意義(P=0.020，P=0.045，P=0.017)，詳見表2。POCD和非POCD組比較，手術相關信息包括手術類型和術后第1天VAS差異有統計學意義(P=0.034，P=0.028)，POD組和非POD組比較，手術相關指標差異均無統計學意義(P>0.05,表3)。

圖1 術后每天POD發生率Fig.1 Incidence of POD per day after surgeryPOD：postoperative delirium.

2.2 POCD和POD危險因素逐步Logistic回歸分析

將是否出現POCD或POD作為因變量，將可能造成POCD或POD的因素(年齡、性別、BMI、ASA分級、教育程度、術前MMSE評分、合并癥、手術史、手術類型、麻醉方式、麻醉時間、出血量、術后1 d疼痛VAS評分)作為自變量向后逐步引入Logistic回歸模型，進行多因素Logistic回歸分析。

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group (n=170)PAge/a0.5040.088 60-6527(39.7)41(60.3)5(5.9)63(94.0) 66-7026(41.3)37(58.7)10(13.1)53(86.9) 71-7523(50)23(50.0)6(16.7)40(83.3) ≥7610(55.6)8(44.4)4(26.3)14(73.7) Male43(43.9)55(56.1)0.74718(18.4)80(81.6)0.020BMI/(kg·m-2)24.20±4.2025.09±3.580.14223.08±4.2124.88±4.150.045ASA0.0200.017 Ⅰ14(38.9)22(61.1)2(5.4)35(94.6) Ⅱ44(38.6)70(61.4)12(10.5)102(89.5) Ⅲ28(62.2)17(37.8)11(25)33(75.0)Years of education/a8.68±2.4210.07±3.040.1868.57±2.079.92±2.830.218Preoperative MMSE score24.53±1.7125.21±1.590.45325.11±1.8826.12±1.330.436Medical history Hypertension42(41.2)60(58.8)0.47012(11.8)90(88.2)0.673 Coronary disease16(53.3)14(46.7)0.3195(16.7)25(83.8)0.552 Diabetes22(56.4)17(43.6)0.1057(17.9)32(82.1)0.290 Cancer history20(41.7)28(58.3)0.7407(14.6)41(85.4)0.628 Surgery history40(39.2)62(60.8)0.19416(15.7)86(84.3)0.284

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;BMI: body mass index;ASA: American Society of Anesthesiologists;MMSE:Mini-Mental Stage Examination.

ItemPOCD group(n=86)Non-POCD group(n=109)PPOD group(n=25)Non-POD group(n=170)PSurgery type0.0340.639 Orthopedic surgery70(49.0)73(67.0)20(14.0)123(86.0) Abdominal surgery10(40.0)15(60.0)3(12.0)22(88.0) Thoracic surgery6(22.2)21(77.8)2(7.4)25(92.6)Anesthesia0.1890.568 GA69(35.6)95(64.4)22(13.4)142(86.6) CSEA17(54.8)14(45.2)3(9.7)28(90.3)Anesthesia time/min227.70±86.63214.20±85.470.457222.90±42.82220.00±88.150.461VAS 1 st day after surgery4.34±0.783.89±1.140.0284.56±0.734.04±1.030.151 7th day after surgery2.57±1.122.55±1.210.9342.71±1.112.52±1.110.622Blood loss/mL331.10±546.50232.70±307.800.275541.40±883.30254.00±372.400.090Complications44(46.3)51(53.7)0.54416(16.8)79(83.2)0.102PCA79(43.9)101(56.1)1.00023(12.8)157(87.2)1.000Depression0(0.0) 0(0.0)1.0000(0.0) 0(0.0)1.000

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;GA: general anesthesia;CSEA: combined spinal epidural anesthesia;VAS: visual analogue scale;PCA: patient controlled analgesia.

最終ASA分級(OR=2.605，95%CI：1.160～3.067)、術后1天疼痛VAS(OR=2.061，95%CI：1.024～2.549)為POCD危險因素。ASA分級越高、術后第1天VAS越高，發生POCD概率增加。另外，男性 (OR=6.087，95%CI：1.685～14.893)、BMI(OR=0.75，95%CI：0.601～0.939)、ASA分級(OR=4.548，95%CI：2.487～10.384)、糖尿病(OR=4.673，95%CI：1.209～8.674)為POD危險因素。男性、ASA分級越高、低BMI、合并血糖出現POD的概率越高(表4)。

表4 POCD和POD危險因素Logistic回歸分析Tab.4 Binary Logistic regression analysis of POCD andPOD risk factors

POCD:postoperative cognitive dysfunction;POD:postoperative delirium;VAS: visual analogue scale;ASA: American Society of Anesthesiologists;BMI: body mass index.

2.3 POD和POCD相關性分析

在發生POD的25例患者中，20例同時發生了POCD，按POD患病與否分組后計算出POD組的POCD發生率為80%，高于非POD組為38.8%，差異有統計學意義(P=0.000)，POCD的發生與POD相關。兩組POCD發生率如圖2所示。

圖2 POD組與非POD組POCD發生率Fig.2 Incidence of POCD in POD group andnon-POD group

**P<0.01;POD:postoperative delirium;POCD:postoperative cognitive dysfunction.

3 討論

眾所周知，老年人術后譫妄的危險大大增加，與此同時，老齡也是唯一明確的術后認知功能障礙的危險因素，因此本研究選擇60歲以上行擇期非心臟手術的老年患者為研究對象。在本研究結果中，從按年齡分級的術后認知功能障礙和術后譫妄發病率數字結果上看，年齡越大，二者的發病率顯現升高趨勢，但發生術后認知功能障礙和術后譫妄的年齡相關性研究中未顯示出統計學意義,推測原因有以下兩點：(1)本研究入組患者>60歲，該群體年齡跨度微小可能會造成術后認知功能障礙和術后譫妄發病率變化小。(2)本研究診斷術后認知功能障礙所用的神經心理量表較其他研究所用單純的MMSE量表更復雜，部分高齡患者因無法完成術前量表評估，而未能入組，在一定程度上影響了本次研究的年齡分布，導致結果與既往研究不一致。

25例患者術后1～7 d，以CAM為依據達到診斷術后譫妄標準，總體發病率為12.8%。86例患者在術后7 d達到以神經心理量表為依據的術后認知功能障礙診斷標準，總體發病率為44.1%。

研究結果顯示術后認知功能障礙組與非術后認知功能障礙組在手術類型上的差異有統計學意義(P=0.034)，骨科手術POCD的發生率為49%，明顯高于腹部手術以及胸外科手術。骨科手術大部分為大中型手術，手術時間較長，麻醉藥物用量相應增加，疼痛程度重，應激程度和炎性反應程度高于其他非心臟手術，尤其是手術過程中可能產生的腦內脂肪微栓子易造成腦部栓塞[10-12]。以上這些包括麻醉在內的綜合因素可能導致骨科術后認知功能障礙發生率高于其他非心臟手術。然而手術方式在Logistic回歸分析中并未被判定為危險因素，可能與本研究各手術種類入組人數不均衡以及樣本數量不足有關。

本研究危險因素Logistic回歸分析結果顯示，ASA分級越高以及術后第1天VAS越高，患者發生術后認知功能障礙的發生率越大。ASA分級是麻醉醫生基于患者術前的身體狀況以及合并癥的嚴重程度評定出的一個主觀分級，是對患者進行手術的危險程度的綜合評價。雖然ASA分級具有一定的主觀性，麻醉醫生的個人判斷會影響分級結果，但是這種整體狀況的評價不是分別檢查各個疾病所能代替的。ASA分級高的患者通常指合并嚴重疾病如高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)等。盡管本研究未能發現合并癥可以增加術后認知功能障礙的發病率，但ASA Ⅲ級患者術后認知功能障礙發生率顯著增加。研究顯示糖尿病和高血壓容易并發心腦血管病變, 尤其是糖尿病存在代謝紊亂, 在手術、創傷、應激或低血壓的情況下易對大腦造成損害[13]。另據報道[14], 有心肌梗死和卒中史的老年患者術后認知功能障礙發生率顯著增加，可能是冠心病患者一般伴有腦血管和頸動脈斑塊，使腦血管自動調節功能受損，血壓下降時易造成腦血流量降低，腦灌注的不足導致腦神經細胞損傷所致[15]。術后第1天的VAS是術后疼痛的一個重要衡量指標，以往研究[9-13]證實，有效地減少術后疼痛可能對老年患者術后認知功能障礙起到一定預防作用，這與減少炎性和應激反應程度有關。

危險因素回歸分析結果還顯示，男性、ASA分級高、低BMI和糖尿病是術后譫妄發生的危險因素。一項關于非心臟手術患者發生術后譫妄的術前危險因素的系統回顧報道[16]，沒有充分的證據支持男性與譫妄有關，但是該系統回顧共納入了10項非心臟擇期手術的研究，其樣本具有較高的異質性(P<0.03)。與之不同，Williams-Russo等[17]和 Fisher等[18]的研究一致選擇了擇期行骨科矯形手術患者，發現男性是譫妄的顯著預測性因素。該結論在后來的實驗[19]中也得到了證實。Esther等[19]的研究還顯示出男性患者中術后譫妄和ASA分級的關聯度大于女性患者。本研究結果顯示ASA分級高為術后譫妄的危險因素，這代表了術前整體健康情況差的患者術后更易發生術后譫妄，此結論與以往多個研究[20-21]結論一致。本研究中另外一個術后譫妄的危險因素是低BMI，以往的一項研究中Juliebo等[22]發現，BMI<20 kg/m2是髖關節修復手術術后譫妄的獨立危險因素。蘇仙等[23]也證實BMI偏瘦與術后譫妄風險增加有關，并指出BMI<20 kg/m2的患者術后譫妄發生的風險可增加至2倍以上。上文已經提到合并有糖尿病的患者在手術、創傷、應激或低血壓的情況下大腦更易造成損害，Feinkohl 等[24]的研究結果也顯示既往有糖尿病史的老年患者術后譫妄的發生率要明顯高于未合并糖尿病的患者，與本研究結果一致。

本次研究中的25例術后譫妄患者中有20例發生了術后認知功能障礙，術后患有術后譫妄的患者可能更易發生術后認知功能障礙。因為注意力對于所有神經心理學測驗的進行都非常重要，所以譫妄狀態與術后認知功能障礙并不是截然分開的兩種獨立狀態。在某些情況下，術后譫妄可能是術后認知功能障礙的重要危險因素，有研究[25-28]顯示術后譫妄患者早期術后認知功能障礙發生率有所增加，與本研究結果相符合。

通常認可ASA分級高以及術后疼痛是術后神經合并癥危險因素，與本研究結論相符，但麻醉醫生通常認為肥胖、BMI過高的患者有更多的合并癥、術中藥物蓄積會更嚴重，因此發生各種術后合并癥的概率會相應增加，包括術后譫妄。但是本次以及以往一些研究證明了相反的結論，這對麻醉醫生今后的臨床工作有重要的指導意義。同樣，以往臨床工作中對性別對術后譫妄的影響方面沒有太多關注，本研究也揭示了其相關性，這樣在今后的工作中對于術后譫妄的預防就有了更明確的關注方向以及防治重點。

總之，對于行擇期非心臟手術的老年患者，ASA分級高、患者術后第1天VAS高是術后認知功能障礙發生的危險因素；男性、ASA分級高、低BMI和合并糖尿病是術后譫妄發生的危險因素；發生術后譫妄的患者更容易發生術后認知功能障礙。

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