CRISPR的歷史、現在與未來

文｜馬 迪

像許多學科一樣，生物學家們研究得越深入，就越發現生命的復雜玄妙。

曾經，生物學只是一門探索性的觀察實驗科學。20世紀初，人們剛剛搞清楚狗流口水是因為條件反射，誰也沒想到，僅僅50年后生物學就進入了分子時代—DNA是一道光，如此美妙，祖先的奧秘、進化的密碼、疾病的根源……雖然眾說紛紜，但一切都正在變得可以解釋。

光是理解當然不夠，重要的是如何著手改變。在基因編輯技術發展的早期，生物學家們耗費大量時間將基因加載到用來目標細胞里，這是一個耗時耗力、堪稱“勞動密集型”的過程，直到2012年CRISPR的橫空出世。

“CRISPR是什么”？簡單來說，它是一種革命性的、強大的新型基因編輯工具，可以精確定位和切割任何種類的遺傳物質，是修改地球上任何生物（包括人類）生命密碼的最快、最簡單和最便宜的方法。

CRISPR的本義是廣泛分布在微生物中的一系列重復的DNA序列，是細菌用來保護自己免受病毒攻擊的防御系統。簡而言之，細菌利用這些基因序列來“記住”攻擊它們的“敵人”，并將“敵人”的DNA整合到自己的基因組中，由此獲得對特定“敵人”的免疫力。

科學家發現這個過程中，位于CRISPR附近的基因（被稱為Cas，CRISPR相關基因）會產生特殊的酶，能夠切割DNA，尤其是CRISPR-Cas9，能夠在動物體內執行這種操作，仿佛一把“分子手術刀”，可以在DNA中產生雙鏈斷裂，以便插入新的DNA片段取而代之。

CRISPR使生物學比以往任何時候都更具有可編程性。甚至有業內人士宣稱，生物學將是下一個偉大的計算平臺：DNA是代碼，CRISPR是編程語言。

雖然還處于早期階段，自最初發現CRISPR以來，其應用的領域迅速擴大。由于非常容易建立和使用，各個領域的研究人員都可以利用CRISPR，尤其是非動物相關領域。

目前，監管機構對基因編輯作物幾乎沒有任何抵觸情緒，比如美國農業部就一路大開綠燈。2016年，被改造成耐褐變的白色蘑菇成為第一個通過美國農業部批準的CRISPR編輯的有機體。

從一個更廣闊的視角看，基因編輯可以使種植更加高效，緩解全球糧食短缺等等。由于氣候變化的影響，我們也急需使用CRISPR保護糧食和農產品免受新細菌的侵害，更加耐旱、耐澇、耐熱、耐寒，攜帶更多的營養物質，可以保存更長時間等等。

在動物研究領域，小鼠是哺乳動物中理想的實驗對象。科學家多用其來研究如何定位疾病、缺陷基因以及如何消除它們。在CRISPR技術改造的“動物園”里，已經有了抗瘧疾的蚊子、能精準控制顏色的錦鯉、能生不令人過敏雞蛋的雞、瘦肉更多脂肪更少的豬、快速生長的三文魚……下一個目標會是誰呢？

當然最具有爭議的，無疑是編輯人類DNA的CRISPR實驗。使用CRISPR進行人體治療時，安全性是最大的問題。災難性的結果之一是脫靶效應。雖然操作和效率都得到了提升，但CRISPR不能保證每次都準確匹配被剪斷的基因，DNA損傷修復的時候也可能出現意外。就像出軌的列車，單個基因編輯可能導致基因組中其他地方發生意外，導致組織異常生長。

另一個問題是馬賽克生成的可能性。在CRISPR治療后，患者可以混合編輯和未編輯的細胞，即“馬賽克”。隨著細胞不斷分裂和復制，一些細胞可能會被修復，而其他細胞則不會被修復，最后可能會引發患者免疫系統的不良反應。

除了治療，再進一步思考就會面臨倫理的考驗。與任何新技術一樣，研究人員不確定CRISPR的整個影響范圍。一般來說，每個基因有50%的機會被遺傳給后代，但基因編輯卻可以用來確保某種基因有更大的遺傳幾率。通過生態系統造成的多米諾骨牌效應是無法預測的。

如果改造了一個人的皮膚、大腦、肌肉等細胞，會不會傳遞給后代？會不會修改生殖細胞（卵子或精子），選擇我們想要遺傳給后代的基因？如果未來我們知道了每個基因的作用和位置，按照這種邏輯，父母會不會想要“設計”一個完美的孩子？身高、膚色、性格和智商？

當技術可以改變生命法則時，其影響是深遠的。我們唯一可以確定的是人類已經開始了對終極的探索，沒有人知道這輛高速列車將會馳向何方。