生物藥品研發(fā)企業(yè)小型公用系統(tǒng)設(shè)備的聯(lián)合應(yīng)用方案探討

蔡向陽(yáng) 陳 磊

（武漢博沃生物科技有限公司，湖北武漢430070）

0 引言

目前，國(guó)內(nèi)大量的生物藥品研發(fā)企業(yè)，屬于中小型或微型企業(yè)。生物藥品研發(fā)企業(yè)在研發(fā)、小試、中試過(guò)程中只是開(kāi)發(fā)、尋找、摸索實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和工藝條件，并沒(méi)有明顯的周期性生產(chǎn)計(jì)劃安排，實(shí)驗(yàn)研發(fā)過(guò)程也是斷斷續(xù)續(xù)。但是，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中為了保證實(shí)驗(yàn)的有效性和真實(shí)性，模擬生產(chǎn)條件下的各基本工藝要素必須得到充分的保障。

在生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)活動(dòng)中，研發(fā)企業(yè)往往配置的也是小型化的設(shè)備設(shè)施，麻雀雖小但五臟俱全。例如：發(fā)酵罐、反應(yīng)釜、脈動(dòng)真空滅菌柜、冷凍真空干燥機(jī)等工藝設(shè)備，需利用工業(yè)蒸汽進(jìn)入夾套控制溫度；純化水用于清洗和配制原液；純蒸汽用于121℃的高溫消毒滅菌。因此，蒸汽加溫系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、純蒸汽消毒系統(tǒng)一個(gè)也不能少。

面對(duì)中小試企業(yè)規(guī)模小的現(xiàn)狀，考慮到場(chǎng)地、資金和設(shè)備設(shè)施的使用效益，大部分企業(yè)無(wú)法引入外來(lái)配送的工業(yè)管道蒸汽，也不會(huì)配置大型公用系統(tǒng)設(shè)施。因此，只能將小型化加溫設(shè)備、清洗和消毒滅菌設(shè)備進(jìn)行完美聯(lián)合，通過(guò)分析工藝設(shè)備的技術(shù)原理及運(yùn)行要求，制定合理的供應(yīng)方案，聯(lián)合應(yīng)用公用系統(tǒng)設(shè)備，既可滿(mǎn)足使用效果，便于操作，又能節(jié)省資源。

1 研發(fā)工藝設(shè)備的特點(diǎn)

1.1 發(fā)酵罐、反應(yīng)釜等設(shè)備

發(fā)酵罐、反應(yīng)釜的作用是為細(xì)胞生長(zhǎng)代謝提供優(yōu)化的環(huán)境，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖，從而獲得大量?jī)?yōu)質(zhì)的代謝產(chǎn)物。

發(fā)酵罐、反應(yīng)釜的特點(diǎn)：（1）罐體帶有夾層和保溫層，夾層通過(guò)工業(yè)蒸汽升溫、控溫，工業(yè)蒸汽壓力為0.3～0.5MPa；（2）罐體內(nèi)部采用純蒸汽進(jìn)行121 ℃的消毒滅菌，純蒸汽壓力為0.25～0.35MPa；（3）罐體采用純化水對(duì)內(nèi)表面進(jìn)行清洗，水壓要求在0.25MPa左右。

1.2 脈動(dòng)真空滅菌器

脈動(dòng)真空滅菌器是消毒滅菌裝置，適用于耐高溫、高濕的醫(yī)用器械和物品的滅菌。

其采用雙路進(jìn)蒸汽的方式，保證夾層工業(yè)蒸汽的壓力達(dá)0.3～0.5MPa；滅菌器內(nèi)室接入純蒸汽進(jìn)行121℃的消毒滅菌，內(nèi)室純蒸汽的壓力達(dá)0.25～0.35MPa。

1.3 冷凍真空干燥機(jī)

冷凍真空干燥機(jī)適用于對(duì)藥品溶液進(jìn)行冷凍干燥，除去溶液中的水分，并達(dá)到干燥的目的。

為滿(mǎn)足GMP要求，冷凍真空干燥機(jī)配備了CIP/SIP，對(duì)接觸藥品的凍干箱體內(nèi)部空間進(jìn)行純化水清洗和121℃的純蒸汽消毒滅菌，純化水壓力為0.20～0.30MPa，純蒸汽壓力為0.25～0.35MPa。

2 小型公用系統(tǒng)設(shè)備的特點(diǎn)

從上述研發(fā)工藝設(shè)備的特點(diǎn)可以看出，生物藥品研發(fā)企業(yè)對(duì)純化水、工業(yè)蒸汽和純蒸汽的需求是不可或缺的，我們可以將提供純化水和不同品質(zhì)的蒸汽設(shè)備相結(jié)合，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用，使之操作簡(jiǎn)易，滿(mǎn)足各種工藝設(shè)備的相關(guān)要求。

2.1 全自動(dòng)電加熱蒸汽發(fā)生器

采用多臺(tái)NBSAH90型0.7MPa全自動(dòng)電加熱蒸汽發(fā)生器，產(chǎn)生符合低壓鍋爐水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)要求的工業(yè)蒸汽，單臺(tái)電熱功率90kW，產(chǎn)汽量為125kg/h，蒸汽壓力最大可達(dá)0.7MPa。

全自動(dòng)電加熱蒸汽發(fā)生器由鍋爐本體、電加熱管、溫度顯示控制器、電氣控制箱、外殼、一次儀表等六大部分組成。

工藝流程：自來(lái)水經(jīng)前端軟化器處理后，由水泵送進(jìn)鍋爐本體，電加熱管加熱產(chǎn)生高溫高壓的蒸汽（160℃），高溫蒸汽通過(guò)鍋爐本體進(jìn)入蒸汽管道，輸送到需要加溫的相關(guān)設(shè)備，輸送的蒸汽溫度、壓力由控制器進(jìn)行精確控制。

全自動(dòng)電加熱蒸汽發(fā)生器的技術(shù)特點(diǎn)：即開(kāi)即用，操作簡(jiǎn)易，高效快捷。

2.2 純蒸汽發(fā)生器

采用LCZZ300型純蒸汽發(fā)生器，最大蒸汽產(chǎn)生量達(dá)500kg/h，可制備出符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的潔凈純蒸汽，被廣泛應(yīng)用于制藥、衛(wèi)生醫(yī)療、食品等行業(yè)的滅菌消毒以及有關(guān)管道、工藝設(shè)備等的在線(xiàn)滅菌消毒。

純蒸汽發(fā)生器可利用電加熱蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生的工業(yè)蒸汽作為熱能，同時(shí)采用純化水作為進(jìn)料水，經(jīng)過(guò)該設(shè)備的蒸餾后獲得高純度的潔凈蒸汽，壓力可達(dá)到0.3MPa左右。

工藝流程：純化水經(jīng)緩沖水罐由多級(jí)水泵首先進(jìn)入預(yù)熱器，在2～3個(gè)預(yù)熱器中分別被預(yù)熱后，溫度接近臨界蒸發(fā)點(diǎn)，再進(jìn)入蒸餾塔內(nèi)被工業(yè)蒸汽加熱形成純蒸汽。純蒸汽參考指標(biāo)有：電導(dǎo)率＜1.3μS/cm（25℃），細(xì)菌內(nèi)毒素≤0.25EU/cm。

純蒸汽發(fā)生器的技術(shù)特點(diǎn)：即開(kāi)即用，響應(yīng)快速，操作簡(jiǎn)便。

2.3 純化水系統(tǒng)設(shè)備

采用的純化水系統(tǒng)設(shè)備包括原水預(yù)處理部分、純化水制備部分、純化水分配部分，純化水產(chǎn)生量達(dá)1000kg/h。

工藝流程：原水經(jīng)過(guò)預(yù)處理部分后，其微生物指標(biāo)中的菌落總數(shù)小于100CFU/mL，產(chǎn)水濁度小于0.1NTU，雙聯(lián)軟化器中的鈉型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與水中的Ca+、Mg+及其他高價(jià)陽(yáng)離子交換，從而降低水的硬度，形成軟化水；軟化水進(jìn)入到中間水箱，再通過(guò)一級(jí)RO膜+EDI膜過(guò)濾后得到符合我國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水。純化水質(zhì)量參數(shù)：電導(dǎo)率＜1.3μS/cm（25℃），菌落數(shù)＜100CFU/mL，總有機(jī)碳＜0.50mg/L。該系統(tǒng)設(shè)備的制備部分需要工業(yè)蒸汽調(diào)節(jié)熱水至85℃定期進(jìn)行巴氏消毒，分配部分需要純蒸汽的定期在線(xiàn)滅菌。

純化水系統(tǒng)設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)：由微電腦控制，自動(dòng)化程度高，24h運(yùn)行，RO膜、EDI膜的維護(hù)要求高。

3 小型公用系統(tǒng)設(shè)備間的聯(lián)合應(yīng)用

通過(guò)分析小型公用系統(tǒng)設(shè)備的特點(diǎn)可知，小型公用系統(tǒng)設(shè)備相互之間是有需求的，通過(guò)緊密配套、優(yōu)化聯(lián)合應(yīng)用小型公用系統(tǒng)設(shè)備，將會(huì)為使用端的工藝設(shè)備提供更優(yōu)的服務(wù)保障，同時(shí)也能節(jié)省資金、場(chǎng)地、能源、人力成本等。

（1）根據(jù)小型公用系統(tǒng)設(shè)備特點(diǎn)，從技術(shù)層面而言，小型工業(yè)蒸汽發(fā)生器、純蒸汽發(fā)生器、純化水機(jī)完全可以組合連接，通過(guò)優(yōu)化、集成，形成提供工業(yè)蒸汽、純蒸汽和純化水的一體機(jī)系統(tǒng)設(shè)備，降低設(shè)備成本，節(jié)省資金。

（2）小型公用系統(tǒng)設(shè)備可集成安裝到統(tǒng)一的操作間，通過(guò)系統(tǒng)設(shè)備間的優(yōu)化，可取消工業(yè)蒸汽發(fā)生器的前端軟化水設(shè)施部件，接用純化水系統(tǒng)設(shè)備預(yù)處理后的軟化水；取消純蒸汽發(fā)生器的貯水罐，轉(zhuǎn)用純化水系統(tǒng)中的貯水罐；系統(tǒng)設(shè)備集成后，設(shè)施場(chǎng)地占用面積小，安裝方便，使用市政用電和用水即可整機(jī)運(yùn)行，省水省電。

（3）系統(tǒng)設(shè)備設(shè)施安裝在統(tǒng)一的操作間，純化水分配部分接入純蒸汽管道進(jìn)行在線(xiàn)滅菌，制備部分接入工業(yè)蒸汽管道進(jìn)行在線(xiàn)熱水巴氏消毒，相互間連接的管道短且易于焊接和組裝，便于清潔和鈍化處理，達(dá)到衛(wèi)生級(jí)別，符合我國(guó)GMP要求，節(jié)省材料、能耗和人工。

（4）可集成小型公用系統(tǒng)設(shè)備的控制系統(tǒng)、儀器儀表于獨(dú)立的控制間內(nèi)，方便操作人員同時(shí)監(jiān)控多套系統(tǒng)和設(shè)備供應(yīng)情況，根據(jù)生產(chǎn)指令便于啟/停、控制相應(yīng)的公用系統(tǒng)設(shè)備，操作安全，節(jié)省能源，節(jié)約人力成本。

（5）小型公用系統(tǒng)設(shè)備根據(jù)生產(chǎn)指令相互聯(lián)合使用：純蒸汽的制備依賴(lài)于工業(yè)蒸汽和純化水的供應(yīng)；純化水制備系統(tǒng)上的RO膜、EDI膜、管道依賴(lài)于調(diào)節(jié)工業(yè)蒸汽對(duì)系統(tǒng)的巴氏消毒，循環(huán)分配系統(tǒng)上的管道和閥門(mén)需要經(jīng)過(guò)純蒸汽的在線(xiàn)滅菌；工業(yè)蒸汽發(fā)生器的前端軟化水由純化水系統(tǒng)中的預(yù)處理系統(tǒng)提供。根據(jù)系統(tǒng)設(shè)備的關(guān)聯(lián)性，便于即時(shí)、安全地操作。

（6）由于生物研發(fā)工藝設(shè)備連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的特點(diǎn)比較突出，公用系統(tǒng)設(shè)備運(yùn)行周期長(zhǎng)，對(duì)系統(tǒng)中的各種過(guò)濾膜件和陰陽(yáng)樹(shù)脂的清洗和維護(hù)要求高，要求在公用系統(tǒng)設(shè)備聯(lián)合應(yīng)用中及時(shí)發(fā)現(xiàn)故障，及時(shí)維修。可通過(guò)制定有計(jì)劃的定期維護(hù)模式來(lái)消除設(shè)備隱患，改善設(shè)備運(yùn)行功能，提高系統(tǒng)設(shè)備的整體可靠性及維修性。維護(hù)計(jì)劃包括年度預(yù)防維修保養(yǎng)和周期性預(yù)防維修保養(yǎng)，維修保養(yǎng)可在節(jié)假日停產(chǎn)期間進(jìn)行，不影響系統(tǒng)供應(yīng)。

（7）聯(lián)合應(yīng)用小型公用系統(tǒng)設(shè)備后，根據(jù)生產(chǎn)指令可即時(shí)提供設(shè)備相互間的需求，完全能夠滿(mǎn)足工藝要求，包括控溫、清洗/配制、消毒/滅菌，達(dá)到一體化控制運(yùn)行的目的。

（8）開(kāi)啟電加熱工業(yè)蒸汽發(fā)生器，只需外部供水、供電正常，產(chǎn)生的工業(yè)蒸汽可供純化水機(jī)、純蒸汽發(fā)生器、各類(lèi)蒸汽控溫的工藝設(shè)備使用。既可單臺(tái)投入，也可多臺(tái)投入，節(jié)能降耗，效率提升顯著。

（9）利用外部正常的供水、供電，開(kāi)啟純化水機(jī)可提供工業(yè)蒸汽發(fā)生器的軟化水、純蒸汽發(fā)生器及工藝設(shè)備的純化水。各工藝設(shè)備可在循環(huán)管道上取純化水用于清洗或配液。

（10）純蒸汽發(fā)生器利用電加熱工業(yè)蒸汽發(fā)生器提供的熱能、純化水機(jī)提供的原料水進(jìn)行純蒸汽的制備。純蒸汽主要用于物料容器、管道和閥門(mén)的滅菌消毒，使其符合潔凈環(huán)境下的衛(wèi)生要求。

小型公用系統(tǒng)設(shè)備與工藝設(shè)備間的需求流程如圖1所示。

4 結(jié)語(yǔ)

圖1 小型公用系統(tǒng)設(shè)備與工藝設(shè)備間的需求流程

通過(guò)優(yōu)化聯(lián)合和集成應(yīng)用小型公用系統(tǒng)設(shè)備，中小型生物藥品研發(fā)企業(yè)完全可以達(dá)到規(guī)模化醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)所需的工藝生產(chǎn)條件，降低研發(fā)項(xiàng)目中不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)效率。在節(jié)省場(chǎng)地、人力、設(shè)備設(shè)施資金投入等方面，小型公用系統(tǒng)設(shè)備的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)中小型研發(fā)企業(yè)具有指導(dǎo)意義。

[1]張愛(ài)萍，孫咸澤.藥品GMP指南 廠(chǎng)房設(shè)施與設(shè)備[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.