藥廠潔凈室空調系統的消毒及滅菌

黃 興

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海201100）

0 引言

在藥品生產中，無論是無菌藥品，還是口服液體或固體制劑，都應對潔凈室的微生物數量進行有效控制，以保證藥品不受生產環境的污染。當前，最有效的控制潔凈室微生物數量的方法是對空調系統進行消毒與滅菌。

在生產實踐中，藥品生產企業潔凈室不同潔凈級別的房間常見的消毒滅菌設置主要有：CNC、C級、D級區采用消毒的方式，B級區采用滅菌+消毒的方式。

針對潔凈室的微生物含量，潔凈室在消毒及滅菌完成后應滿足《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條的規定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。

不同潔凈級別潔凈區微生物監測的動態標準如表1所示。

1 消毒與滅菌的概念

藥廠的消毒和滅菌是兩個不同的概念。滅菌是指對細菌、病毒的生命殺滅（含孢子），具有絕對的意義；消毒則是在其過程中有一部分細菌或者病毒由于對熱力或藥力有抵抗性而不被破壞，具有相對的意義。

針對兩者的區別可簡單概括為，能有效殺滅孢子的是滅菌，不能有效殺滅孢子的則是消毒。消毒屬于衛生管理的范疇，滅菌屬于無菌管理的范疇。

2 與消毒及滅菌相關的國內GMP法規

2.1 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》正文

第三條：本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

表1 不同潔凈級別潔凈區微生物監測的動態標準

第四十一條：應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規程對廠房進行清潔或必要的消毒。

第四十八條：口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

第四十九條：潔凈區的內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。

2.2 《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1：無菌藥品

第三條：無菌藥品的生產必須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染。

第四十三條：應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，及時發現耐受菌株及污染情況。

3 消毒及滅菌解決方案

3.1 常用的潔凈室消毒劑及滅菌劑

當前，大多數制藥企業采用的消毒劑及滅菌劑中，常用的消毒劑為臭氧，常用的滅菌劑為甲醛、VHP、殺孢子劑（作擦拭用途）。

3.1.1 臭氧（O3）

臭氧（O3），是氧氣（O2）的同素異形體，氧氣通過電擊可變為臭氧，在常溫下，它是一種有特殊臭味的淡藍色氣體。

臭氧通過氧原子的氧化作用破壞微生物膜的結構，實現殺菌目的。由于獲取臭氧比較容易，對所接觸的材料腐蝕相對較小，可自然降解為氧氣，且對人員的傷害最低，故臭氧被廣泛應用于藥廠空調系統的消毒。

3.1.2 甲醛（CH2O）

甲醛（CH2O）為無色氣體，有特殊的刺激氣味，對人眼、鼻等有刺激作用。

由于甲醛滅菌效果好，對所接觸的材料基本沒有腐蝕性，且價格低廉，故被部分藥廠采用。但是，由于甲醛的致癌性，且難以完全清除（甲醛冷凝后，在高效過濾器內結晶，加上不可避免的風管漏風，廠房夾層內的甲醛難以完全消除，存在二次污染的風險），2017年10月27日，世界衛生組織國際癌癥研究機構公布了初步整理的致癌物清單，甲醛被列為1類致癌物，現已逐漸被藥廠棄用。

3.1.3 VHP（H2O2）

VHP（H2O2）即汽化過氧化氫，過氧化氫在低濃度的氣體狀態下比在液體狀態下具有更高的殺孢子能力，主要原理是生成游離的氫氧基，用于進攻細胞成分，包括脂類、蛋白質和DNA。過氧化氫的作用原理是通過復雜的化學反應解離具有高活性的羥基，破壞細胞膜。

目前，市面上常用的VHP分為干式（過氧化氫氣體）和濕式（霧化的過氧化氫溶液）兩種，干式VHP（滅菌前需要對空調系統進行除濕）對材料的影響較小，濕式VHP（滅菌前需要對空調系統進行加濕）對材料的氧化性較強。相對于甲醛而言，VHP的缺點是價格昂貴，對材料的耐腐蝕性要求較高，但VHP能夠自然降解為水和氧氣，對人員無傷害，目前在國內已經被部分藥廠所接受，并逐漸流行起來。

3.1.4 殺孢子劑

殺孢子劑為無色、無味的液體，其活性成分：過氧化氫（571g/L）、銀穩定劑（膠態微粒銀離子0.36g/L），常溫下3～5min即可殺死孢子，主要用于潔凈室表面和設備的消毒及滅菌，不適用于空調系統的循環滅菌，以擦拭潔凈室表面和設備表面的方式達到滅菌目的。

3.2 空調系統的循環消毒滅菌和部分房間的滅菌

3.2.1 潔凈室空調系統的消毒

通過空調系統的風機運行，消毒劑接入空調系統回風主管內，對整個空調系統進行封閉循環消毒，消毒完畢，空調系統排風，排出空調消毒劑氣體。

消毒部位：整個空調系統，即空調機組、空調系統的送/回風管及相應風口、相應空調系統房間，常用消毒劑為臭氧。

3.2.2 潔凈室空調系統的滅菌

3.2.2.1 空調系統的循環滅菌

通過空調系統的風機運行，滅菌劑接入空調系統回風主管內，對整個空調系統進行封閉循環滅菌。滅菌完畢，空調系統排風，排出空調滅菌劑氣體。

滅菌部位：整個空調系統，即空調機組、空調系統的送/回風管及相應風口、相應空調系統房間，常用滅菌劑為甲醛或VHP。

3.2.2.2 部分房間的滅菌

空調系統不運行，對特定區域房間進行局部滅菌。滅菌完畢，空調系統排風，排出空調滅菌劑氣體。

滅菌部位：房間內部及靠近回風口或排風口的部分排風風管，常用滅菌劑為VHP，采用移動式VHP發生器滅菌。

3.2.2.3 滅菌劑表面擦拭

用滅菌劑對潔凈室表面和設備表面進行擦拭，常用滅菌劑為殺孢子劑。

3.3 消毒劑、滅菌劑的輸送方式

3.3.1 一對一方式

同一空調機房內同時有多臺空調機組，可由一臺消毒滅菌設備分別供一臺空調機組消毒滅菌，這種方式相對不夠經濟環保。

3.3.2 一對多方式

由一臺消毒滅菌設備供多臺空調機組消毒滅菌，在生產工藝、批次允許的情況下，這種方式相對經濟環保。

常見的消毒滅菌設備有：臭氧發生器（消毒用）、甲醛發生器（滅菌用）、VHP發生器（滅菌用）。

3.4 空調系統四種模式

3.4.1 消毒循環模式

關閉所有排風機，空調機組風機的風量調整至達到循環消毒運行所需的風量，所有排風切換至回風模式，新風閥微開以保持室內正壓，開啟消毒劑（臭氧）或滅菌劑（VHP）發生器，消毒劑（臭氧）或滅菌劑（VHP）通過不銹鋼管道進入空調系統回風主管，系統熏蒸循環2h及以上時間。

3.4.2 消毒排風模式

空調機組風機的風量保持循環消毒運行所需的風量，全開新風閥，開啟消毒排風機，回風主管切換至消毒排風主管，全新風排風至室內消毒劑濃度完全消散為止。

3.4.3 正常運行模式

空調系統正常運行，空調機組、房間的排風機正常開啟，消毒排風機處于關閉狀態。

3.4.4 停機

關閉房間排風機、關閉空調機組至整個空調系統關閉。

3.5 空調機組新風段、回風段的尺寸要求

為滿足消毒循環及消毒排風的要求，空調機組新風段、回風段的開口應按不低于空調機組風量的40%設置開口尺寸，相應的接管風管大小也應以不低于空調機組風量的40%計算。

由于全新風空調機組沒有回風段，無法進行消毒循環運行，既可以在空調機組預留回風段，也可以在新風管處連接一段回風管進行切換，以滿足全新風空調機組消毒循環運行的需要。

3.6 消毒循環風量的大小

消毒循環的風量大小應達到空調機組風量的40%，否則，既浪費能源，又會造成相應的排風管尺寸過大。

另外，由于空調機組長期低頻運行容易停機，甚至燒毀電機，故應采用不低于空調機組40%的風量作為消毒循環風量。

3.7 消毒排風機

當消毒已達預定要求，空調系統消毒循環運行完畢，整個空調系統（包括空調機組、空調送/回風管、房間內）的空氣里還含有較高濃度的消毒劑，這些消毒劑如果不通過機械排風的方式排出系統，僅僅通過消毒劑自然降解，則短期內廠房不能盡快投入生產運行，對大多制藥企業來說，廠房的有效生產運行時間被拉長，不能得到最大化利用，經濟效益受損，這種自然降解方式也自然不被廣大制藥企業所接受。另外，部分消毒劑，比如甲醛，很難自然降解，且致癌，任何的甲醛殘留對人員的傷害都是難以估量的，必須全排，做到盡可能長時間排風以降低甲醛濃度，使甲醛對人員的傷害降到最低。因此，空調系統消毒循環運行完畢，需要采用機械排風的方式，使系統內的消毒劑在較短時間內盡可能排盡，以滿足及時生產運行的需求。

采用機械排風機消毒排風的兩種常見方式：全職消毒排風機與兼職消毒排風機。全職消毒排風機是專門設置一臺專用的消毒排風機、專用的風管系統，只需要連接系統的主/回風管，使回風切換至排風。兼職消毒排風機則是為了節省投資成本，采用房間排風量較大的排風機作為共用的消毒排風機，此排風管道系統可共用為消毒排風系統的排風管道。

3.8 防倒灌及串風

為防止在非消毒狀態下，消毒排風機的室外風倒灌進系統內，可采用消毒排風機加中效過濾器、風管加止回閥或電動風閥的方式，防止室外風倒灌進系統。

為防止消毒循環系統的回/排風管的連接切換處相互串風，回/排風切換處的電動風閥應采用密閉性相對較高的密閉閥。

3.9 消毒運行時各房間氣流相互流通

在消毒循環運行時，為使每個房間均有良好的氣流循環進行消毒，讓每個房間空氣氣流相互連通，得到充分的消毒循環，可以把獨立消毒系統內的所有房間門打開。

但由于每次都需要人為開關門，增加了二次污染的風險和管理難度，因此有排風房間的排風管可以接入系統的回風管內，以達到氣流循環進行消毒的目的。

3.10 有門排風的房間消毒

空調系統在進行消毒循環運行時，有門排風的房間會通過門百葉使消毒劑泄漏出潔凈室外，所以應關閉有門排風的房間的送風，此房間不進行消毒循環，可通過其他方式單獨消毒。

4 消毒劑、滅菌劑對設備、材料的影響及相應的潔凈室材料選擇

4.1 臭氧、甲醛對設備、材料的影響

在正常的潔凈室生命周期內，對滿足現行潔凈室相關規范要求的設備及材料來說，臭氧、甲醛不會對其構成直接影響。但是，不排除因材料自身受損而受到臭氧氧化腐蝕的可能性。

4.2 VHP對潔凈室設備、材料的影響以及相應的材料選擇

對潔凈室設備及材料影響較大，且被更多制藥企業關注的滅菌劑主要為VHP，凡是VHP在滅菌過程可接觸的設備及材料表面，均應考慮其對VHP強氧化性的耐受性。

4.2.1 潔凈室的圍護結構

（1）潔凈室的墻板、頂板采用彩鋼板，其表面應采用耐受VHP強氧化性的涂層材料（實踐證明，普通的PE涂層不能夠耐受VHP的強氧化性），表面無劃痕，保護好涂層，可較好地耐受VHP的強氧化性，造價相對低廉，性價比高。

（2）潔凈室的墻板、頂板采用密胺樹脂板，可較好地耐受VHP的強氧化性，造價相對昂貴。

（3）潔凈室的墻板、頂板采用不銹鋼板，可較好地耐受VHP的強氧化性，但易受光污染，造價相對昂貴。

4.2.2 潔凈室的門

（1）潔凈室的彩鋼板門、普通彩鋼板門不耐受VHP的強氧化性，和潔凈室的墻板、頂板彩鋼板相同，其表面應采用耐受VHP強氧化性的涂層材料，應避免涂層被破壞，就可較好地耐受VHP的強氧化性，造價相對低廉，性價比高。

（2）潔凈室的鋼制門不耐受VHP的強氧化性，不適用作為VHP滅菌的材料。

（3）潔凈室的不銹鋼門耐受VHP的強氧化性，但易受光污染，可選擇性使用。

（4）潔凈室的密胺樹脂板門，耐受VHP的強氧化性，美觀度高，面層可抗沖擊，造價相對昂貴。

4.2.3 潔凈室圍護結構周邊相應的鋁型材、密封硅膠

（1）普通彩鋼板圍護結構相應的鋁型材及連接件不耐受VHP的強氧化性，氧化后易起泡，作表面處理（比如陽極氧化）后，可耐受VHP的強氧化性。

（2）普通密封硅膠不耐受VHP的強氧化性，氧化后易起白色粉末，應采用耐受VHP強氧化性的密封硅膠。

4.2.4 潔凈室地面

（1）環氧自流平，不耐受VHP的強氧化性，起白點，易產塵，造價相對低廉。（2）PVC地面，耐受VHP的強氧化性，性價比高。（3）環氧彩砂地面，耐受VHP的強氧化性，地面強度高。

（4）環氧彩砂自流平，耐受VHP的強氧化性，美觀度、地面強度高，造價相對昂貴。

4.2.5 高效過濾器箱體及層流設施、燈具

（1）普通碳鋼噴塑材質的高效過濾器箱體以及層流設施不耐受VHP的強氧化性，氧化后表面易起泡、易脫落，應采用不銹鋼材質或經表面抗氧化處理的鋁型材。

（2）普通碳鋼噴塑材質的燈具不耐受VHP的強氧化性，氧化后表面易起泡、易脫落，燈具外框應采用304不銹鋼整體切割而成，燈具防護等級達到IP67等級以上，即可耐受VHP的強氧化性。

4.2.6 空調系統的風管

（1）鍍鋅鋼板風管：GB50591—2010《潔凈室施工及驗收規范》5.2.5鍍鋅鋼板的鍍鋅層應在100號以上，雙面三點試驗平均值不應小于100g/m2。但是經過大量實踐證明，按照此規范要求制作的風管不耐受VHP的強氧化性。在正常的潔凈室生命周期內，鍍鋅鋼板風管的鍍鋅層應達到275g/m2，才耐受VHP的強氧化性，性價比高。

（2）不銹鋼板風管，分為全滿焊不銹鋼板風管和折邊不銹鋼板風管，均耐受VHP的強氧化性，造價均昂貴，特別是全滿焊不銹鋼風管的造價不菲。

4.2.7 回/排風口及風閥類

（1）常規的鋁合金風口，不耐受VHP的強氧化性，作表面處理（比如陽極氧化）后，可耐受VHP的強氧化性。

（2）不銹鋼材質的回/排風口，耐受VHP的強氧化性，造價相對昂貴。

（3）普通鍍鋅鋼材質的風閥類，不耐受VHP的強氧化性，在加大鍍鋅層含量后，可耐受VHP的強氧化性，因為需求量小，目前國內極少風閥生產廠家愿意生產。

（4）不銹鋼材質的風閥類，可耐受VHP的強氧化性，造價相對昂貴。另外，此類有CCCF強制認證的不銹鋼防火排煙閥門（排煙閥、防火閥、排煙防火閥），因需求量小，市面上極少有。

4.2.8 空調機組及排風機箱

（1）空調機組及排風機箱的內板及相應部件采用不銹鋼材質，可耐受VHP的強氧化性，造價相對昂貴。

（2）空調機組及排風機箱的風機采用表面抗強氧化處理，但目前生產廠家不一定能做到完全耐受VHP的強氧化性，這是一個難題。隨著科技的發展，相信會出現更多的新技術、新材料來滿足此項要求。

5 結語

實踐證明，臭氧更適用于消毒，VHP更適用于滅菌，企業應該綜合考慮消毒和滅菌對潔凈室以及空調系統帶來的長期影響，為藥品生產提供優良的生產環境，以提高藥品的質量及安全性。選擇合適的潔凈室空調系統的消毒及滅菌解決方案，不僅是為了控制潔凈室的微生物數量以滿足GMP要求，還能使潔凈室保持長期的穩定運行，減少潔凈室空調系統的投資成本及運行維護成本，為企業帶來更高的經濟效益，更好地為人類健康服務。

[1]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）：衛生部令第79號[A].