維生素D治療對橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體的影響

周景英，龍崇榮，唐能華（重慶市沙坪壩區人民醫院內分泌科400030）

維生素D是一種調節機體鈣、磷代謝和促進細胞生長及分化的類固醇激素。近年來，越來越多的研究發現，維生素D還具有抑制炎癥及氧化應激、調節免疫等作用，維持免疫穩態。多項研究表明，體內維生素D水平低下與自身免疫性疾病，如1型糖尿病、類風濕關節炎及自身免疫性甲狀腺疾病的發病相關[1]。因此，本研究通過給予橋本甲狀腺炎（HT）患者維生素D治療，以探討補充維生素D是否能降低HT患者血清甲狀腺自身抗體[甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、促甲狀腺素受體抗體（TRAb）]水平。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2015年6月至2016年9月本院收治的HT患者122例，甲狀腺自身抗體檢測均為陽性（即 TPOAb＞25 U/mL、TgAb＞95 U/mL，TRAb＞1.5 U/L），其中男40例，女82例；年齡20～70歲。所有患者血清25 羥維生素 D[25（OH）D]＜50 nmol/L（即維生素 D 缺乏）。隨機分為研究組和對照組，每組61例。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.1.2 納入標準 （1）本院收治的未經治療的HT患者，單純TPOAb、TgAb、TRAb陽性，具有甲狀腺功能未見異常或促甲狀腺激素（TSH）＜10 mU/L的亞臨床甲狀腺功能減退癥；（2）維生素 D 缺乏[即 25（OH）D＜50 nmol/L]；（3）肝、腎功能正常。

1.1.3 排除標準 （1）需左甲狀腺素鈉片（優甲樂）治療；（2）伴其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等；（3）不明原因高鈣血癥；（4）正在使用質子泵抑制劑、糖皮質激素、抗癲癇藥等影響維生素D代謝的藥物；（5）近6個月內曾服用過鈣劑及維生素D類藥物；（6）急、慢性傳染病；（7）發生急性心、腦血管事件（包括腦卒中、急性冠狀動脈綜合征等）；（8）妊娠期和哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方法研究組給予肌內注射維生素D2（江西贛南海欣藥業股份有限公司）7.5 mg，每月1次，共治療3個月；對照組不給予治療。兩組患者每月測定1次25（OH）D、TPOAb、TgAb、TRAb 水平及甲狀腺功能[TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）]，共 3 個月。

1.2.2 觀察指標 統計兩組患者甲狀腺自身抗體下降比例和 25（OH）D 上升比例，比較 TPOAb、TgAb、TRAb、25（OH）D 變化情況，并分析 TPOAb、TgAb、TRAb 與25（OH）D 的相關性。

1.3 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson關聯性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者甲狀腺自身抗體下降比例、25（OH）D上升比例比較 研究組患者中TPOAb、TgAb、TRAb下降比例和25（OH）D上升比例均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組患者甲狀腺自身抗體下降比例、25（OH）D上升比例比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺自身抗體下降情況、25（OH）D水平上升情況比較 研究組患者3個月后TPOAb、TgAb、TRAb 水平較對照組明顯下降，25（OH）D水平較對照組明顯上升，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后甲狀腺自身抗體下降情況、25（OH）D水平上升情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后甲狀腺自身抗體下降情況、25（OH）D水平上升情況比較（±s）

t P檢測指標TPOAb（U/mL）TgAb（U/mL）TRAb（U/L）25（OH）D（nmol/L）研究組（n=61）-41.34±130.09-48.87±186.7-1.59±4.48 29.50±19.65對照組（n=61）32.14±103.29 35.22±170.1 0.69±3.01 10.60±11.53 2.79 2.10 2.66 8.02 0.006 0.038 0.010 0.000

2.3 研究組患者治療前后甲狀腺自身抗體、25（OH）D水平比較 研究組患者治療后TPOAb、TgAb、TRAb水平均明顯低于治療前，25（OH）D水平明顯高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 研究組患者治療前后甲狀腺自身抗體、25（OH）D水平比較（±s，n=61）

表3 研究組患者治療前后甲狀腺自身抗體、25（OH）D水平比較（±s，n=61）

t P檢測指標TPOAb（U/mL）TgAb（U/mL）TRAb（U/L）25（OH）D（nmol/L）治療前429.17±321.57 446.29±262.86 12.03±8.67 29.50±19.65治療后387.83±265.49 397.42±203.49 10.45±10.57 80.09±17.75 2.01 1.66 2.24-9.49 0.040 0.050 0.030 0.000

2.4 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況比較 兩組患者3個月后甲狀腺功能均接近正常，TSH、FT4、FT3變化不明顯，兩組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況比較（±s）

表4 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化情況比較（±s）

t P檢測指標TSH（mU/L）FT4（pmol/L）FT3（pmol/L）研究組（n=61）-0.82±2.92-0.16±1.46 0.10±1.30對照組（n=61）-0.12±3.41-0.02±1.23 0.25±1.50-0.99-0.47-0.46 0.330 0.640 0.640

2.5 兩組患者甲狀腺自身抗體與25（OH）D水平的相關性 研究組患者TPOAb、TgAb、TRAb水平均與25（OH）D 水平呈顯著負相關（P＜0.05）；對照組患者TPOAb水平與 25（OH）D 水平呈顯著負相關（P＜0.05），TgAb、TRAb水平均與 25（OH）D 水平無關（P＞0.05）。見表 5、6。

表5 研究組患者甲狀腺自身抗體水平與25（OH）D水平的相關性

表6 對照組甲狀腺自身抗體水平與25（OH）D水平的相關性

3 討 論

HT又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，其發病與自身免疫功能紊亂和遺傳因素密切相關，但具體發病機制迄今尚未明確，可能緣于患者T淋巴細胞功能失衡，使其不能抑制B淋巴細胞增生，從而形成甲狀腺自身抗體。而TPOAb、TgAb是HT發病的主要甲狀腺自身抗體，可反映甲狀腺組織的損傷，TPOAb、TgAb水平降低與甲狀腺淋巴細胞浸潤減少呈正相關[2]。

維生素D不僅可參與鈣、磷代謝及促進生長及代謝外，還可改變細胞因子比例，調節T、B淋巴細胞增殖，進而抑制漿細胞生成，減少免疫球蛋白產生，維持全身免疫系統的平衡。目前，多項研究表明，維生素D水平低下與多種自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病、1型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等有關[3-6]。

MACIEJEWSKI等[7]發現，HT組患者維生素D缺乏發生率明顯高于健康對照組，HT患者維生素D為（20.09±12.66）nmol/L，健康者為（30.31 ±19.49）nmol/L。KE 等[8]對甲狀腺功能正常及甲狀腺功能異常的HT患者的維生素D水平進行了觀察，結果顯示，不論甲狀腺功能正常與否，HT患者血清維生素D水平均低于對照組。張青青等[9]在對南京中老年人群進行的流行病學調查中發現，血清TPOAb、TgAb陽性患者25（OH）D水平明顯低于陰性對照組，提示維生素D缺乏可能是甲狀腺自身抗體陽性的危險因素。

MAZOKOPAKIS等[10]測定了218例HT患者血清維生素D水平，結果顯示，186例患者存在維生素D缺乏或不足，且維生素D與TPOAb水平呈負相關，維生素D缺乏或不足的186例患者給予維生素D3治療4個月，血清TPOAb水平下降20.3%。表明維生素D缺乏或不足可能與HT的發病機制有關，補充維生素D可能成為HT患者的輔助治療方法。有研究也表明，補充維生素D可能減少自身免疫性甲狀腺炎患者TPOAb的產生[11-12]。因此，本研究通過對HT合并維生素D缺乏患者給予補充維生素D治療，結果顯示，外源性補充維生素D治療可降低患者TPOAb、TRAb、TgAb水平。

目前，維生素D對HT的作用機制尚不明確，?IKLAR等[13]觀察到，維生素D可能通過作用于CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞產生免疫調節作用，降低甲狀腺自身抗體水平。而有研究表明，HT患者存在輔助性T細胞1激活，引起輔助性T細胞1/輔助性T細胞2比例失衡，從而破壞了免疫系統，誘導HT的產生，而維生素D可能通過調節細胞因子比例，維持免疫系統平衡[14-15]。

綜上所述，維生素D缺乏可能與HT發病有關，HT患者補充維生素D后可能降低血清甲狀腺自身抗體水平，抑制甲狀腺自身免疫反應。但本研究樣本量少，研究時間短，尚需進一步研究證實其關聯性及臨床應用的意義，從而為HT患者提供新的輔助治療方法。

[1]王穎，蘇娟.維生素D在自身免疫性疾病中的研究進展[J].風濕病與關節炎，2017，6（2）：76-80.

[2]賀曉立，李昀昊，楊宏杰.橋本甲狀腺炎發病機制的研究進展[J].醫學信息，2014，27（3）：475-476.

[3]MA J，WU D，LI C，et al.Lower serum 25-hydroxyvitamin D level is associated with 3 types of autoimmune thyroid diseases[J].Medicine（Baltimore），2015，94（39）：e1639.

[4]BERRIDGE MJ.Vitamin D deficiency and diabetes[J].Biochem J，2017，474（8）：1321-1332.

[5]DALL′ARA F，CUTOLO M，ANDREOLI L，et al.Vitamin D and systemic lupus erythematous：a review of immunological and clinical aspects[J].Clin Exp Rheumatol，2018，36（1）：153-162.

[6]POLASIK K，PIOTROWSKA E，LIPI?SKA B，et al.Vitamin D status in patients with rheumatoid arthritis：a correlation analysis with disease activity and progression，as well as serum IL-6 levels[J].Acta Biochim Pol，2017，64（4）：667-670.

[7]MACIEJEWSKI A，WóJCICKA M，ROSZAK M，et al.Assessment of vitamin D level in autoimmune thyroiditis patients and a control group in the Polish population[J].Adv Clin Exp Med，2015，24（5）：801-806.

[8]KE W，SUN T，ZHANG Y，et al.25-Hydroxyvitamin D serum level in Hashimoto′s thyroiditis，but not Graves′disease is relatively deficient[J].Endocr J，2017，64（6）：581-587.

[9]張青青，孫敏，王知笑，等.中老年血清維生素D水平與甲狀腺自身免疫病[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2014，34（4）：486-489.

[10]MAZOKOPAKIS EE，PAPADOMANOLAKI MG，TSEKOURAS KC，et al.Is vitamin D related to pathogenesis and treatment of Hashimoto′s thyroiditis?[J].Hell J Nucl Med，2015，18（3）：222-227.

[11]CHAUDHARY S，DUTTA D，KUMAR M，et al.Vitamin D supplementation reduces thyroid peroxidase antibody levels in patients with autoimmune thyroid disease：an open-labeled randomized controlled trial[J].Indian J Endocrinol Metab，2016，20（3）：391-398.

[12]SIMSEK Y，CAKIR I，YETMIS M，et al.Effects of vitamin D treatment on thyroid autoimmunity[J].J Res Med Sci，2016，21：85.

[13]?IKLAR Z，KARATA? D，DO?U F，et al.Regulatory T cells and vitamin D status in children with chronic autoimmune thyroiditis[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（3）：276-281.

[14]NANBA T，WATANABE M，INOUE N，et al.Increases of the Th1/Th2 cell ratio in severe Hashimoto′s disease and in the proportion of Th17 cells in intractable Graves′disease[J].Thyroid，2009，19（5）：495-501.

[15]GANESH BB，BHATTACHARYA P，GOPISETTY A，et al.Role of cytokines in the pathogenesis and suppression of thyroid autoimmunity[J].J Interferon Cytokine Res，2011，31（10）：721-731.