尼妥珠單抗聯合順鉑及氟尿嘧啶治療晚期鼻咽癌的效果

吳志瑛 舒禹先

[摘要]目的 探討尼妥珠單抗聯合順鉑及氟尿嘧啶治療晚期鼻咽癌的效果。方法 選取2012年1月～2014年1月于江西省腫瘤醫院就診的50例晚期鼻咽癌患者作為研究對象，按照隨機抽簽法將患者分為對照組和觀察組，每組各25例。對照組患者給予順鉑及氟尿嘧啶化療，觀察組患者給予順鉑及氟尿嘧啶聯合尼妥珠單抗化療。隨訪2年后，比較兩組患者的臨床療效。結果 觀察組患者的2年生存率（88.0%）顯著高于對照組（60.0%），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的QOL改善率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 臨床上給予晚期鼻咽癌患者尼妥珠單抗聯合順鉑及氟尿嘧啶化療，可延長患者的生存時間，改善生活質量，值得臨床推廣。

[關鍵詞]晚期鼻咽癌；尼妥珠單抗；順鉑及氟尿嘧啶；化療；效果

[中圖分類號] R739.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（a）-0137-03

Effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin and Fluorouracil in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma

WU Zhi-ying1 SHU Yu-xian2▲

1.Departnent of Oncological Radinotherapy，Nanchang 334 Hospital，Jiangxi Province，Nanchang 330024，China；2.Departnent of Radinotherapy，Jiangxi Cancer Hospital，Jiangxi Province，Nanchang 330029，China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin and Fluorouracil in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods A total of 50 patients with advanced nasopharyngeal carcinoma treated in Jiangxi Cancer Hospital from January 2014 to January 2012 were selected as subjects and divided into control group and the observation group by random lottery method，25 cases in each group.The control group received chemotherapy with Cisplatin and Fluorouracil.The observation group was treated with Cisplatin and Fluorouracil combined with Nitozumab chemotherapy.After 2 years follow-up，the clinical efficacy of the two groups was compared.Results The 2-year survival rate of the patients in the observation group was 88.0%，which was significantly higher than that in the control group （60.0%），and the difference was significant （P<0.05）.The QOL improvement rate of patients in the observation group was higher than that in the control group，and the difference was significant （P<0.05）.Conclusion Combined with Cisplatin and Fluorouracil in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma，the survival time of patients can be prolonged and the quality of their life can be improved.It is worthy of clinical popularization.

[Key words]Advanced nasopharyngeal carcinoma；Nimotuzumab；Cisplatin and Fluorouracil；Chemotherapy；Effect

鼻咽癌是臨床上常見的頭頸部惡性腫瘤，我國南方及東南亞地區為多見，好發于黃種人，男性多發。由于鼻咽解剖結構復雜，部位隱蔽，癥狀多變，呈浸潤性生長，可直接侵犯周圍及鄰近組織和器官，因此淋巴結轉移早，轉移率極高。放療是鼻咽癌首選的治療方式，但臨床上鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復發及遠處轉移[1-2]。化療是轉移性鼻咽癌的主要治療方法。PF方案是最常用的一線化療方案，但療效并不高[3]。因此，探索新的治療方法，聯合不同抗腫瘤機制藥物治療晚期鼻咽癌是臨床研究的熱點。而靶向藥物相比傳統的化療藥物，具有療效較好而不良反應較少的優點。本研究選取于江西省腫瘤醫院就診的50例晚期鼻咽癌患者作為研究對象，探討尼妥珠單抗聯合順鉑及氟尿嘧啶化療的臨床效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2014年1月于江西省腫瘤醫院就診的50例晚期鼻咽癌患者作為研究對象。納入標準：所有患者均經病理學檢查確診發生遠處轉移，KPS[4]（Karnofsky performance ststus）均≥70分，且經過MRI、CT和B超診斷顯示可測量病灶≥1個，并且預計生存時間≥6個月。排除標準：有其他臟器或系統嚴重功能障礙患者；對本研究所使用藥物耐受性差者；有藥物濫用或酒精成癮者；有精神異常者；哺乳期或妊娠期婦女。按照隨機抽簽法將患者分為對照組和觀察組，每組各25例。對照組中，男16例，女9例，年齡23～49歲，平均（36.8±9.5）歲；觀察組中，男18例，女7例，年齡21～50歲，平均（37.2±10.1）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

1.2方法

對照組患者給予順鉑及氟尿嘧啶化療（順鉑20 mg/m2+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2溶于生理鹽水中，經靜脈注射2 h，第1～4天），每3周為1個周期，共治療2個周期。觀察組患者在此基礎上增加使用尼妥珠單抗化療，100 mg溶于250 ml生理鹽水中，靜脈注射，>60 min，每周1次，共治療7次。

1.3觀察指標

比較兩組患者的2年總生存率，比較兩組患者的生活質量（QOL）評價情況。QOL參照KPS評分急性評價[4]制定，以KPS評分增加≥10分為QOL改善，KPS評分下降≥10分為QOL降低，其他為QOL穩定。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者隨訪2年生存率的比較

兩組患者的隨訪率均為100%。兩組患者的1、6個月及1年生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05），但觀察組患者的2年生存率（88.0%）顯著高于對照組（60.0%），差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者隨訪2年生存率的比較[n（%）]

2.2兩組患者QOL的比較

兩組患者的QOL降低及穩定率比較，差異無統計學意義（P>0.05），但觀察組患者的QOL改善率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者QOL的比較[n（%）]

3討論

鼻咽癌的疾病機制目前尚無準確定論，但是，臨床發現其與人們的不良生活習慣存在很大的關聯，尤其是男性吸煙群體，其患病率顯著高于女性[5]。因早期癥狀不典型，70%～85%以上的患者確診時均已處于鼻咽癌中晚期。鼻咽癌的治療首選放療，隨著調強放療的廣泛應用和放化療的聯合開展，鼻咽癌的療效有了較大提高。而臨床上有4%～10%的初診鼻咽癌發生遠處轉移[6-7]，遠處轉移率為15%～30%[8]，因此復發和轉移仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因。轉移性鼻咽癌作為一種不可治愈性疾病，化療仍是針對這部分患者的主導治療方式[9-11]。而單一的藥物化療并不能很好的控制癌細胞的轉移，對初診轉移性鼻咽癌目前仍推薦以鉑類為基礎的兩藥或三藥聯合方案。順鉑具有顯著的抗腫瘤作用與放療增敏機制，其細胞毒作用能夠促進腫瘤細胞DNA的雙鏈加合作用形成，從而抑制DNA的合成，對細胞周期G2期有顯著的阻滯作用，同時，還能夠抑制腫瘤組織形成新生血管，其親電子特性，能夠對放射所形成的熱電子相結合，進而阻止亞致死性損傷修復過程，提高乏氧細胞氧合作用，促進腫瘤細胞凋亡。5-Fu也是一種對細胞周期有特異性作用的藥物，主要殺死S周期的腫瘤細胞。兩種藥物聯合治療轉移性鼻咽癌患者，臨床上取得一定的療效，但緩解率有限。所以，臨床必需突破晚期鼻咽癌患者化療的瓶頸，積極研究更為有效的治療方法。近年來，治療鼻咽癌的手段及新思想越來越多，學者們提出靶向治療的觀點，因此，目前化療聯合靶向治療晚期鼻咽癌患者成為熱點。

隨著研究的進展，越來越多的靶向藥物開始作為鼻咽癌綜合治療的手段。針對表皮生長因子受體（EGFR）的藥物在鼻咽癌治療最為突出。鼻咽腔表面為復層鱗狀上皮或纖毛柱狀上皮，鼻咽癌95%為鱗癌。研究表明EGFR在鼻咽癌細胞中陽性表達率可達68%～89%[12]。EGFR與鱗狀細胞的惡變有關，EGFR的表達與腫瘤的增值有關[13]。其中約50%過表達、高表達與腫瘤侵襲性、轉移和放療、化療抵抗增加有關[14]。所以，其控制的關鍵是抑制EGFR激活。尼妥珠單抗是應用于鼻咽癌治療的新型靶向藥物，也是我國首個獲批用于惡性腫瘤臨床治療的功能性EGFR的單抗藥物，能夠對腫瘤細胞進行特異性的靶向治療，對腫瘤細胞惡性生物學行為實現分子水平逆轉，特異性高、毒性反應低、靶向性更強，且耐受性佳，在聯合放化療中，能夠發揮效果[15]。尼妥珠單抗是一種IgG1型單克隆抗體，人源化程度達95%。而研究發現，尼妥珠單抗可以競爭性的結合EGFR受體而抑制腫瘤細胞的增值、凋亡、分化及浸潤轉移，達到抗癌效果[16-17]。與單純放療相比，尼妥珠單抗聯合放療可顯著提高晚期鼻咽癌的有效率，且不良反應較輕，對治療晚期鼻咽癌有很高的臨床參考價值。2017年ASCO報道的前瞻性臨床研究，初步結果顯示，PF聯合尼妥珠單抗治療復治轉移鼻咽癌近期療效及治療耐受性均較好。且舒禹先[18]的臨床研究結果表明，順鉑和氟尿嘧啶聯合尼妥珠單抗治療轉移性鼻咽癌的近期療效，其總有效率達到72.0%，疾病控制率達到92.0%，均明顯高于單純PF方案治療的患者（44.0%、72.0%），差異有統計學意義（P<0.05），且不增加患者的不良反應。在本研究中，觀察組患者在順鉑及氟尿嘧啶化療的基礎上繼續再給予尼妥珠單抗治療后，觀察組患者的2年生存率（88.0%）顯著高于對照組（60.0%），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組患者的QOL改善率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合順鉑及氟尿嘧啶化療治療晚期鼻咽癌患者效果較好，能顯著提高治療療效，可延長患者的生存時間，改善患者的生活質量，具有積極的臨床推廣意義。

[參考文獻]

[1]Chua DT，Shan JS，Wei WJ，et al.The predictive value of the 1997 American Joint Committee on Cancer stage classification in determining failure patterns in nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2001，92（11）：2845-2855.

[2]高黎，易俊林，徐國鎮，等.鼻咽癌根治行放療10年經驗總結[J].中華放射腫瘤學雜志，2006，15（4）：249-255.

[3]顧仲義，魏青，黃克偉，等.PF方案化放療治療晚期鼻咽癌的遠期療效[J].中華腫瘤雜志，1997，19（5）：392-393.

[4]周際昌.實用腫瘤內科學[M].北京：北京科學技術出版社，2010：444.

[5]羅宇翔.廣東鼻咽癌新發病例危險因素的流行病學研究[D].廣州：廣州中山大學，2009.

[6]Chua MLK，Wee JTS，Hui EP，et al.Nasopharyngeal carcinoma[J].Lancet，2016，387（10022）：1012-1024.

[7]Lee AWM，Ng WT，Chua LK，et al.The strength/weakness of the AJCC/UICC staging system （7th edition） for nasopharyngeal cancer and suggestions for future improvement[J].Oral Oncol，2012，48（10）：1007-1013.

[8]Lee AWM，Ma BBY，Ng WT，et al.Management of nasopharyngeal carcinoma：current practice and future perpective[J].J Clin Oncol，2015，33（29）：3356-3364.

[9]Chua DT，Shan JS，Kwong DL，et al.Treatment outcome after radiotherapy alone for patients with Stage Ⅰ～Ⅱ nasophryngeal carcinoma[J].Cancer，2003，98（1）：74-80.

[10]Chow E，Payne DO，Sullivan B，et al.Raduatgerapy alone in intergroup study.Is combined modality treatment really necessary？[J].Radiother Oncol，2002，63（3）：269-274.

[10]高建全，鼻咽癌放化療綜合治療進展[J].海南醫學，2012， 23（11）：123-126.

[11]馬俊，麥海強，莫浩元，等.鼻咽癌放射治療失敗原因分析[J].癌癥，2000，19（11）：1016-1018.

[12]王樹森，管忠霞，向燕群，等.鼻咽癌組織中EGFR和P-ERK蛋白表達的檢測及意義[J].中華腫瘤雜志，2006，28（1）：28-31.

[13]廖希一，孔林，鄭華，等.局部晚期鼻咽癌放了聯合順鉑或尼妥珠單抗的療效比較[J].中華放射腫瘤學雜志，2016， 25（12）：1277-1280.

[14]Ma BBY，Poon TCW，To KF，et al.Prognostic significance of tumor angiogenesis，Ki 67，p53 oncoprotein，epidermalgrowth factor receptor and HER2 receptor protein expression in undifferentiated nasopharyngeal carcinoma-a prospective study[J].Head Neck，2003，25（10）：864-872.

[15]石興源，艾亮梅，黃文瑾，等.尼妥珠單抗聯合順鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌療效[J].廣州醫學院學報，2016， 44（5）：42-47.

[16]李燕巍，謝廣茹，潘戰宇.鼻咽癌的生物靶向治療進展[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2015，29（7）：671-673.

[17]莊文杰，柳春暉，司徒慧如，等.老年中晚期鼻咽癌患者尼妥珠單抗聯合順鉑及5-氟尿嘧啶放化療的臨床研究[J].老年醫學與保健，2016，22（5）：309-312.

[18]舒禹先.順鉑和5-氟脲嘧啶聯合尼妥珠單抗作為一線方案治療轉移鼻咽癌的臨床觀察[J].實用癌癥雜志，2016， 31（12）：2090-2092.

（收稿日期：2018-01-17 本文編輯：孟慶卿）