益生菌防治呼吸道感染的研究進展

鄒楊 肖純凌

[摘要]呼吸道感染是一種較常見的呼吸道疾病，在全球發病率和死亡率較高，已成為全球關注的重要問題。抗生素用于治療呼吸道感染的效果顯著，但大量及不合理地使用抗生素易造成菌群失調，導致人體免疫力低下，尤其是在兒童和老年人中易出現反復感染。本文就益生菌對呼吸道菌群的調節作用進行綜述。

[關鍵詞]益生菌；呼吸道菌群；呼吸道感染；抗生素

[中圖分類號] R183.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）4（a）-0023-04

Research progress of probiotics in prevention and treatment of respiratory tract infection

ZOU Yang XIAO Chun-ling▲

Key Laboratory of Environmental Pollution and Health，Shenyang Medical College，Liaoning Province，Shenyang 110034，China

[Abstract]Respiratory tract infection is a common respiratory disease with high incidence and mortality in the world and has become an important issue of global concern.Antibiotics are effective in treating respiratory infections，but large numbers and unreasonable use of antibiotics can cause imbalance of flora，which resulting in low immunity to the human body，especially in children and the elderly，recurrent infection is easy to appear.In this paper，In this paper，the regulation role of probiotics on respiratory flora is reviewed.

[Key words]Probiotics；Respiratory flora；Respiratory infections；Antibiotics

呼吸道作為人體與外界相通的開放性腔道時刻受到各種微生物的刺激，呼吸道感染已成為全球發病和死亡的主要原因。抗生素的使用可以緩解呼吸道感染的癥狀，但不適當或廣泛使用抗生素可能導致細菌耐藥性的產生，并擾亂人類微生物群落的正常平衡，促進病原體的定殖、降低相關疫苗的可用性。有研究表明，益生菌能促進黏膜免疫系統發育成熟并對黏膜免疫系統具有調節作用，益生菌與腸道菌群一樣，不僅在胃腸道中發揮免疫作用，還可以影響全身免疫系統[1]。本文就益生菌對呼吸道感染的防治作用進行綜述。

1健康人呼吸道菌群分布與呼吸道局部免疫

1.1人體呼吸道的組成

呼吸道是人體與外界相通的開放性腔道，時刻受到非己物質及各種微生物的刺激，是人體各種微生物菌群的棲息地。呼吸道分為上呼吸道和下呼吸道，上呼吸道由鼻、咽、喉組成，上呼吸道作為環境空氣進入肺臟的初始通道，始終暴露于共生菌、病原菌、環境化學物質和過敏原顆粒等各種物質[2]。下呼吸道主要由氣管、主支氣管及肺內的各級支氣管組成。傳統觀念認為，人體下呼吸道是無菌的，但隨著16sRNA測序技術的發展，人們發現肺內存在著多種微生物菌落[3]。

1.2人體呼吸道菌群

正常情況下，健康人呼吸道存在多達 21個菌屬200 多個菌種的微生物，主要定居在鼻、咽、喉等部，是人體上呼吸道固有菌群[4]，包括古細菌、阿米巴和真菌科等，隨著宏基因組研究技術（特別是高通量測序技術）的快速發展，新發現的菌種數量大大增加[5]。根據人類微生物計劃發布的數據，目前已經確定了定植于呼吸道中的5種主要細菌門：厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭桿菌門細菌[1]。上呼吸道是多種菌群常居的部位，這些菌群大多數對人體有益。咽部微生物組合包括與免疫細胞和局部上皮細胞相互作用的大量物種，并且它們一起構成了獨特的微生態系統。咽部微生物組織的特征在于其具有比在身體其他部位（包括皮膚、腸和陰道腔）存在更多的細菌菌種。人類咽部微生物組織包括27%的擬桿菌和10%的變形桿菌，而唾液微生物組織含有9%的擬桿菌和51%的變形桿菌。這兩種細菌對人類呼吸道感染具有重要意義，擬桿菌是牙周炎的主要致病病原體；慢性呼吸系統疾病如肺纖維化（CF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）最常見的革蘭陰性病原體（如不動桿菌、莫拉沙氏菌、假單胞菌屬、嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬和軍團菌屬）是變形桿菌。肺作為呼吸道的最低部分，其微生物群與咽部微生物物種相似，但比例上存在差異[6]。然而，健康的肺微生物量相對較低，通常比咽喉少2～4倍[7]。有研究表明，呼吸道正常微生物群體以優化的比例維持在相對穩定的狀態，在預防呼吸道感染方面發揮積極作用，其作用類似于腸道微生物組織對腸道感染的作用[8]。正常微生物群作為宿主的組成部分與環境保持一個動態的生態平衡[9]。

1.3呼吸道感染及治療

呼吸道感染是一種較常見的疾病，已成為全球發病和死亡的主要原因。根據世界衛生組織報告，呼吸系統相關的感染性疾病死亡率依然很高，僅次于癌癥和心腦血管疾病。常見的呼吸道感染包括普通感冒、上呼吸道感染、流感樣疾病和流感[10-11]。常見的呼吸道感染主要由特定病原體入侵并在呼吸道內異常擴散引起，可以通過空氣液滴、直接接觸或通過接觸受污染的物體傳播[12-13]。除了這種侵入性病原體的數量和毒力外，宿主的防御系統也是控制呼吸道感染的發生和嚴重程度的影響因素。呼吸道感染的病因主要來源于病毒。大多數病毒感染是相對溫和的，近年來，盡管出現了嚴重的流行病，特別是甲型流感、嚴重急性呼吸綜合征（SARS），最初的發現可能與正在發生的上呼吸道感染有關。一般來說，兒童和老年人抵抗力較差屬于呼吸道感染的高危易感人群，所以兒童、老年人呼吸道感染癥狀的發生率較成年人有所增高。抗生素的使用可以緩解呼吸道感染的癥狀，其對控制細菌感染、控制疾病流行起了積極有效的作用，使所有類型的細菌感染死亡率急劇下降[14]。有研究表明，抗生素的使用不能改變感染性疾病的進程，只有在細菌感染的情況下才推薦使用抗生素[15]。不適當或廣泛使用抗生素可能導致細菌耐藥性的產生，并擾亂人類微生物群落的正常平衡，促進病原體的定殖，對黏膜免疫系統造成損害。隨著抗生素新品種越來越多，濫用抗生素的現象也越來越普遍，抑菌或殺菌的范圍也越來越廣，細菌對抗生素相對的耐藥菌株也越來越多[16]。近年來，抗菌素耐藥性被認為是地球上人類健康最大的威脅之一[17]。抗生素在治療過程中的不良使用是抗生素耐藥的關鍵因素[18]。抗生素濫用易造成人體菌群失調，使人體某些正常菌株轉變為條件致病菌，致使人體免疫力低下，成為呼吸道感染的重要誘因之一[19]，因此，抗生素的過度使用和藥物選擇不當對抗生素耐藥性的發展有很大影響。同時，抗生素濫用也可引起正常菌群種類和數量失調并延誤對疾病的治療[20]。正常菌群的持續刺激是機體免疫成熟所必須的，菌群失調時，可造成患者局部免疫及全身免疫功能低下，增加致病菌感染的機會。長期應用廣譜抗生素治療的患者，機體出現嚴重的菌群失調等一系列臨床癥狀，其體內對抗生素敏感的細菌被大量殺滅，而不敏感的細菌乘機繁殖，引起二重感染，給臨床診斷帶來困難，因延誤診斷而錯過最佳的治療時機，產生嚴重的不良后果，導致呼吸道反復感染遷延不愈[21]。

2益生菌

2.1益生菌的現狀及趨勢

益生菌（probiotics）意為“對生命有益”，是一種對人體具有積極的促進健康作用的微生態制劑。近年來，微生態制劑的開發和應用已成為全球的研究熱點。隨著抗生素和免疫抑制劑的普遍應用，人們已經認識到其在促進人體健康的同時，也帶來某些菌群失調所引起的疾病，而微生態制劑能克服機體菌群失調的弊端，改善宿主微生態平衡、發揮其有利作用[22-23]，因此，各國對益生菌的研究發展很快，國外的研究多是乳酸桿菌、雙歧桿菌、枯草桿菌及一些鏈球菌類的益生菌。而我國，則以研究乳酸桿菌、芽孢桿菌為主。目前國內外市場上的益生菌產品，主要以食品、保健品以及藥品為主[24]。雙歧桿菌和乳桿菌是最主要的有益菌種類，它們對人體健康（如免疫、營養、消化、抗腫瘤、生物拮抗、藥物效能和抗衰老等 ）起重要的保護作用[25]。目前，人們對益生菌的研究主要集中在腸道，生活中也出現大量的益生菌或益生元等生物制劑，隨著益生菌相關研究的進一步發展，人們逐漸把目光集中在呼吸道益生菌與宿主呼吸道的關系上，不同種類的益生菌能通過相同或不同的作用機制維持機體呼吸道微生態的穩定，發揮促進機體健康的作用，產生廣泛有益的作用效果。近年來，一系列的研究顯示，益生菌能在預防和治療各種各樣的疾病中起重要作用，并且近來已經將益生菌用于鼻腔或口腔噴霧劑，目的是防止耳鼻喉疾病。

2.2呼吸道益生菌

有研究表明，正常微生物群體以優化的比例維持在相對穩定的狀態，在預防呼吸道感染方面發揮積極作用，其作用類似于腸道微生物組織對腸道感染的作用[8]。正常微生物群作為宿主的組成部分與環境保持一個動態的生態平衡[26]。微生物群落內的共棲微生物不是隨機分類的，而是相互作用，如拮抗作用和互利共生作用，因此，通過適當補充呼吸道正常菌群能維持呼吸道微生態的協調平衡，增強原籍菌對病原菌的生理拮抗作用，抑制病原菌的生長從而達到預防和治療呼吸道感染的目的[27]。同時，微生物組能提供促進免疫細胞成熟和組織內皮分化的關鍵信號，以促進保護性實體，以防止侵襲性成員的主導和非定植病原體的感染[28]。臨床上也觀察到很多呼吸道感染患者的呼吸道有益菌數量減少甚至消失，或者對病原性細菌沒有拮抗作用或拮抗作用較弱等，提示有益菌拮抗功能低下可能是感染遷延不愈的重要機制之一[29]，因而通過增加口咽部有益菌數量、增強有益菌的拮抗作用，對院內呼吸道感染可起到有效的防治作用[30]。Knight等[31]在小型隨機試驗中表明，益生菌能夠預防或治療呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP），并證明其有效性和安全性。VAP的發病機制復雜，但是通常涉及呼吸道致病菌的定植，生物膜的形成以及口咽分泌物的滲漏對氣管插管周圍和肺的污染[32]。然而，益生菌預防VAP的確切機制尚不完全清楚，可能與益生菌能產生可消除細菌病原體的抗微生物產物[33]，阻斷毒素介導的應答[34]，干擾致病菌對營養的吸收并且限制其黏附作用和毒力[35]，并通過增強體液和細胞免疫來調節全身免疫應答有關[36]。已有研究顯示，益生菌在宿主體內具有免疫調節作用，益生菌除了競爭性地定殖人體內以排除潛在病原體，調節人體屏障功能和滲透性的局部作用外，還可以促進黏膜免疫系統發育成熟、調節黏膜免疫系統從而影響全身免疫系統[37]。目前，黏膜免疫相關的知識大多來自于對腸道黏膜免疫系統的研究，從腸道黏膜免疫系統的組成和分布、黏膜免疫應答的級聯反應、腸道菌群的組成以及腸道菌群和黏膜免疫系統之間的關系都有了較全面的研究和報道。腸道黏膜免疫的研究為我們打開了認知黏膜免疫系統的窗口，也為其他黏膜相關免疫系統的研究提供了技術手段和理論指導。近年來，隨著流感病毒、呼吸道病毒的相繼肆虐，呼吸道感染疾病的預防和治療已成為全世界關注的焦點[38]。

2.3益生菌的臨床應用

近年來，應用益生菌、益生元等微生態調節劑防治抗生素相關性腹瀉已在國內外達成共識[39]。多項國內外研究表明[40-41]，益生菌定植可促進腸黏膜組織發育，增強樹突狀細胞抗原提呈功能，刺激黏膜局部免疫應答，增強吞噬細胞、自然殺傷細胞活性并促進 IgA的產生，提高腸黏膜局部免疫功能，可用于預防或治療各種腸道感染或炎癥性疾病[42]。益生菌能通過有序地定植于動物黏膜、皮膚等表面或細胞之間，占據宿主消化道的定植位點，形成生物屏障，減少病原微生物的侵染、定植，起占位、爭奪營養、拮抗的作用，保護機體不被病原菌侵入。同時，益生菌能促進黏膜免疫系統發育成熟與黏膜表面的各種微生物相互作用，來改善黏膜表面微生物和酶的平衡，從而改善動物呼吸道菌群結構、抑制有害菌和提高免疫力[43]，對黏膜免疫系統起到調節作用，因此，益生菌不僅在胃腸道中發揮免疫作用，還可以影響全身免疫系統。呼吸道、腸道和泌尿生殖道等黏膜組織時刻接受環境中非己物質以及各種微生物的刺激，為了抵抗有害物質的入侵，黏膜組織通過物理屏障和免疫功能以保護機體的安全。益生菌能競爭性地消耗潛在致病菌的營養素，使在呼吸道中定植的大多數共生物種能保持優勢地位并喚起宿主免疫應答，以消除入侵病原菌[1]，因此，繼續研究、評估益生菌治療和制定適當程序的研究工作對預防和治療呼吸道感染是必要的。

3展望

每年，我國由于大氣污染等因素而引起的呼吸系統門診病例逐年增加，呼吸道疾病對我國經濟造成的損失呈上升狀態。呼吸道疾病已成為當今危害人類健康的常見且重要的疾病之一。廣譜抗生素的應用也可誘發呼吸系統的微生態失調，使呼吸道微生物發生定位、定性或定量的改變，微生物系統的生物屏障作用被削弱，病原菌的侵入易造成呼吸系統的損傷。益生菌對腸道菌群的調節作用已經在國內外得到廣泛應用，并逐漸用于呼吸道菌群的調節，為呼吸道疾病的防治提供新的有效手段。目前，國內益生菌制劑種類繁多，廣泛應用于藥物和保健品中。人類對呼吸道益生菌制劑進行深入研究，有助于及時調節對呼吸道微生態菌群的保護。但益生菌的作用機制及是否所有的益生菌菌株對呼吸道菌群失調都具有良好的效果和仍有待進一步研究。

[參考文獻]

[1]肖純凌.呼吸道微生態研究進展[J].沈陽醫學院學報，2016， 18（1）：1-5.

[2]王劍，田志剛.呼吸道黏膜免疫及其相關疾病研究展[J].中國免疫學雜志，2015，31（3）：289-294.

[3]Hilt M，Burke C，Pedro H，et al.Disordered microbial communities in asthmatic airways[J].PLoS One，2010，5（1）：e8578.

[4]肖純凌，王任群，魏德洲.空氣污染與呼吸道微生態的關系[J].中國公共衛生，2002，18（7）：883-884.

[5]Belda-Ferre P，Alcaraz LD，Cabrera-Rubio R，et al.The oral metagenome in health and disease[J].ISME J，2012，6（1）：46-56.

[6]Morris A，Beck JM，Schloss PD，et al.Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers[J].Am J Respir Crit Care Med，2013，187（10）：1067-1075.

[7]Charlson ES，Bittinger K，Haas AR，et al.Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184（8）：957-963.

[8]徐佳，陳魁敏，陳冬梅，等.沈陽市區30～50歲成人上呼吸道微生態狀況分析[J].中國當代醫藥，2017，24（7）：156-158.

[9]Wintermute EH，Silver PA.Dynamics in the mixed microbial concourse[J].Genes Dev，2010，24（23）：2603-2614.

[10]Eccles R.Understanding the symptoms of the common cold and influenza[J].Lancet Infect Dis，2005，5（11）：718-725.

[11]Boivin G，Hardy I，Tellier G，et al.Predicting influenza infections during epidemics with use of a clinical case definition[J].Clin Infect Dis，2000，31（5）：1166-1169.

[12]Makela MJ，Puhakka T，Ruuskanen O，et al.Viruses and bacteria in the etiology of the CC[J].J Clin Microbiol，1998， 36（2）：539-542.

[13]Arroll B.Common cold[J].Am Fam Physician，2011，84（12）：1390-1391.

[14]Armstrong GL，Conn LA，Pinner RW.Trends in infectious disease mortality in the United States during the 20th century[J].JAMA，1999，281（1）：61-66.

[15]Ahn J，Yang L，Paster BJ，et al.Oral microbiome profiles：16S rRNA pyrosequencing and microarray assay comparison[J].PLoS One，2011，6（7）：e22788.

[16]薛辛東.兒科學[M].北京：人民衛生出版社，2005：212-215.

[17]Walker B，Barrett S，Polasky S，et al.Environment.Looming global-scale failures and missing institutions[J].Science，2009，325（5946）：1345-1346.

[18]Soothill G，Hu Y，Coates A.Can we prevent antimicrobial resistance by using antimicrobials better？[J].Pathogens，2013，2（2）：422-435.

[19]Horton DB，Scott FI，Haynes K，et al.Antibiotic exposure，infection，and the development of pediatric psoriasis：a nested case-control study[J].JAMA Dermatol，2016，152（2）：191-199.

[20]段曉丹.濫用抗生素的危害及科學使用抗生素[J].當代醫學，2012，18（24）：19-20.

[21]高云.淺談抗生素的濫用及使用誤區[J].中國現代藥物應用，2011，5（18）：113.

[22]劉金梁.中性粒細胞減少癥與藥物不良反應[J].中國感染與化療雜志，2011，11（6）：474-478.

[23]Hickey L，Jacobs SE，Garland SM.Probioticsinneonatology[J].J Paediatr Child Health，2012，48（9）：777-783.

[24]邊佳昕，閔濤玲，陳昌發，等.益生菌用于疾病治療的研究進展[J].世界臨床藥物，2017，38（2）：134-137.

[25]楊遠志，李發財，龐明利，等.益生菌和益生元在功能性食品中的應用現狀及展望[J].中國食品添加劑，2009，（6）：187-192.

[26]Wintermute EH，Silver PA.Dynamics in the mixed microbial concourse[J].Genes Dev，2010，24（23）：2603-2614.

[27]肖純凌.大氣污染與呼吸道微生態[J].沈陽醫學院學報，2006，8（1）：1-3.

[28]Chow J，Lee SM，Shen Y，et al.Host-bacterial symbiosis in health and disease[J].Adv Immunol，2010，107：243-274.

[29]王劍，田志剛.呼吸道黏膜免疫及其相關疾病研究進展[J].中國免疫學雜志，2015，31（3）：289-294.

[30]Lenoir-Wijnkoop I，Sanders ME，Cabana MD，et al.Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract[J].Nutr Rev，2007，65（11）：469-489.

[31]Knight D，Gardiner D，Banks A，et al.Effect of synbiotic therapy on the incidence of ventilator associated pneumonia in critically ill patients：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J].Intensive Care Med，2009，35（5）：854-861.

[32]Bouza E，Burillo A.Advances in the prevention and management of ventilator-associated pneumonia[J].Curr Opin Infect Dis，2009，22（4）：345-351.

[33]Naidu AS，Bidlack WR，Clemens RA.Probiotic spectra of lactic acid bacteria （LAB）[J].Crit Rev Food Sci Nutr，1999， 39（1）：13-126.

[34]Pothoulakis C，Kelly CP，Joshi MA，et al.Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and enterotoxicity in rat ileum[J].Gastroenterology，1993，104（4）：1108-1115.

[35]Brook I.The role of bacterial interference in otitis，sinusitis and tonsillitis[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2005，133（1）：139-146.

[36]Lenoir-Wijnkoop I，Sanders ME，Cabana MD，et al.Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract[J].Nutr Rev，2007，65（11）：469-489.

[37]蘇金花，席梅，寇海燕，等.超聲心動圖對法洛四聯征檢測的價值[J]中國誤診學雜志，2012，8（18）：4351-4352.

[38]陸權.剖析《國家抗微生物治療指南》兒童部分[A].//2013年第四屆兒童呼吸系統疾病學術論壇[C].廣州，2013：1-9.

[39]中華預防醫學會微生態學分會.中國消化道微生態調節劑臨床應用共識（2016版）[J].中國微生態學雜志，2016， 28（6）：621-631.

[40]Stier H，Bischoff SC.Influence of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 on the gut-associated immune system[J].Clin Exp Gastroenterol，2016，9：269-279.

[41]郄素會，潘穎，高麗潔.益生菌對腸道黏膜免疫的調節作用[J].臨床合理用藥，2016，9（5）：179-181.

[42]Gareau MG，Sherman PM，Walker WA.Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7（9）：503-514.

[43]Alexander Y，Le BG，Boisrame-Gastrin S，et al.Probiotics：a new way to fight bacterial pulmonary infections？[J].Med Mal Infect，2014，44（1）：9-17.

（收稿日期：2017-11-03 本文編輯：許俊琴）