玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的臨床觀察

林志輝，王志亮，王 偉，聶春發(fā)，張蓉蓉（河北省眼科醫(yī)院/河北省眼科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河北省眼科研究所糖尿病眼病科，河北邢臺(tái) 050057）

新生血管性青光眼是一種致盲率極高的眼科疾病，其發(fā)病原因一般是由于虹膜和前房角表面新生成血管，這些新生的血管極易形成纖維血管膜，纖維血管膜的收縮牽拉，使房角關(guān)閉，引起眼壓升高和劇烈疼痛[1-2]。新生血管形成主要與纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（aFGF、bFGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和β（TGF-α、TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等具有血管形成活性的非多肽物質(zhì)有關(guān)[3]。對(duì)于血管性青光眼的治療，臨床主要采用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)、全視網(wǎng)膜冷凍術(shù)、前房角光凝術(shù)、藥物治療等方法。雷珠單抗是一種人源抗VEGF重組的鼠單抗，其能通過(guò)與VEGF-A結(jié)合減少或抑制血管生成，用于治療眼底病變中療效肯定[4]。氬激光治療眼科疾病的原理主要是利用激光的熱效應(yīng)，凝固和破壞視網(wǎng)膜代謝旺盛區(qū)域，形成廣泛瘢痕性結(jié)構(gòu)，降低視網(wǎng)膜氧氣及能量消耗，從而達(dá)到封閉網(wǎng)膜裂孔的目的[5]。缺血性新生血管性青光眼是一種難治性青光眼，單純藥物治療很難控制，而單純手術(shù)效果又有限，故本研究觀察了玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的效果，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青光眼學(xué)組《中國(guó)青光眼臨床工作指南（2005）》中關(guān)于新生血管性青光眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①患者新生血管見(jiàn)于房角，外觀纖細(xì)，壁薄而脆弱，可有自發(fā)性前房積血；②患者眼壓升高（正常值為10～21 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa），眼內(nèi)炎癥明顯；③虹膜表面及前房角可見(jiàn)到新生血管，瞳孔散大，瞳孔緣色素外翻。（2）由于缺血導(dǎo)致視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、虹膜、房角的新生血管形成而使房水排出障礙引發(fā)新生血管性青光眼。（3）單純藥物治療無(wú)法控制眼壓。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因糖尿病導(dǎo)致的糖尿病性視網(wǎng)膜病變者；（2）有原發(fā)性青光眼病史者；（3）眼部有外傷史者；（4）曾行其他內(nèi)眼和視網(wǎng)膜手術(shù)者；（5）有其他眼底病變者；（6）不愿意加入研究、不簽署知情同意書(shū)者。

1.2 研究對(duì)象

選擇2014年3月-2016年3月我院青光眼科、眼底病科收治并確診為新生血管性青光眼患者166例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各88例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)；在進(jìn)行研究和治療之前，均向患者說(shuō)明研究目的、用藥方案等；患者及患者家屬均了解整個(gè)研究過(guò)程并簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別對(duì)照組觀察組χ2/t P n 女 體質(zhì)量指數(shù)，kg/m2 88 88患眼數(shù)117 125性別，例男45 48 0.32 0.77 43 40年齡，歲50.21±6.12 41.63±3.16 0.35 0.71病程，月1.90±0.98 2.05±1.09 0.41 0.55 21.13±1.19 20.14±1.76 0.06 0.96

1.3 治療方法

兩組患者均給予糾正電解質(zhì)與酸堿平衡、優(yōu)質(zhì)飲食，并限制鈉鹽及水分的攝入。兩組患者均使用DE0005313704型激光治療儀（德國(guó)Cari-Zeiss Medite AG公司）行氬激光全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療，每周2次，持續(xù)治療1個(gè)月，具體操作流程如下：（1）根據(jù)患者情況選擇初始能量大小，激光照射時(shí)間0.1～0.2 s，功率800～1 000 mW，光斑大小400 mm，激射次數(shù)30～50次；（2）患者坐于打開(kāi)的裂隙燈前（下顎放入顎托內(nèi)，前額頂?shù)筋€托的上部），調(diào)節(jié)升降臺(tái)，使得患者舒適，調(diào)節(jié)裂隙燈上方的激光斑；（3）接觸鏡凹面涂上螯合劑后，置于角膜上，室內(nèi)燈光完全關(guān)閉，于暗室環(huán)境下調(diào)節(jié)裂隙與焦距，使激光處于發(fā)射狀態(tài)；（4）看清眼底后，將瞄準(zhǔn)光對(duì)準(zhǔn)預(yù)行激光治療部位，踩腳踏發(fā)射激光，移動(dòng)裂隙燈手柄，調(diào)節(jié)激光斑距離，與踩腳踏相配合，直至看視網(wǎng)膜組織激光斑滿意。觀察組患者在氬激光治療的基礎(chǔ)上于玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗注射液（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG公司，注冊(cè)證號(hào)：S20140003，規(guī)格：10 mg/mL）0.5 mg，注射針頭應(yīng)于角鞏膜緣后3.5～4.0 mm處，對(duì)準(zhǔn)眼球中心向玻璃體內(nèi)進(jìn)針，避免水平進(jìn)針，每周1次，共治療1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者分別于治療前、治療后1周、治療后1個(gè)月進(jìn)行常規(guī)眼底鏡檢查，使用M313290-YZ7A型壓陷眼壓計(jì)（北京思普特科技有限公司）檢測(cè)眼壓；同時(shí)采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)患者視力。觀察兩組患者治療后患眼恢復(fù)情況，于治療1個(gè)月后評(píng)估療效：患者在治療后視力較治療前顯著改善（P＜0.05）且眼壓顯著降低至正常范圍（10～21 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）為顯著有效；患者在治療后視力較治療前顯著改善，但眼壓高于正常值5 mmHg范圍內(nèi)為有效；患者在治療后視力較治療前改善不明顯或者眼壓高于正常值5 mmHg范圍以上為無(wú)效[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療1個(gè)月后，觀察組患者的治療總有效率為95.20%，顯著高于對(duì)照組的76.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者治療前后眼壓比較

治療前，兩組患者眼壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1周，觀察組患者的眼壓較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1個(gè)月，兩組患者的眼壓均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者眼壓下降更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。治療1周和1個(gè)月后，觀察組患者眼壓基本恢復(fù)至正常值±3 mmHg范圍，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后眼壓比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of intraocular pressure between 2 groups before and aftertreatment（±s，mmHg）

表3 兩組患者治療前后眼壓比較（±s，mmHg）Tab 3 Comparison of intraocular pressure between 2 groups before and aftertreatment（±s，mmHg）

治療后1個(gè)月28.5±6.13＊11.3±4.01＊##組別對(duì)照組觀察組n 88 88患眼數(shù)117 125治療前43.2±1.38 41.2±1.15治療后1周31.6±4.71 21.5±3.12＊#

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01 Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05，##P＜0.01

2.3 兩組患者治療前后視力比較

治療前，兩組患者視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1周，觀察組患者的視力情況較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1個(gè)月，兩組患者的視力情況均較治療前顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者視力恢復(fù)狀況更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后視力比較（±s）Tab 4 Comparison of visual acuity between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后視力比較（±s）Tab 4 Comparison of visual acuity between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.before treatment，＊ P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05，##P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組治療后1個(gè)月0.19±0.04＊0.68±0.01＊##n 88 88患眼數(shù)117 125治療前0.11±0.07 0.15±0.02治療后1周0.14±0.02 0.49±0.09＊#

2.4 不良反應(yīng)

對(duì)照組有2例患者（3眼）發(fā)生眼睛紅、腫、熱、痛，1例患者（雙眼）發(fā)生眼內(nèi)炎癥，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.41%；觀察組有1例患者（雙眼）發(fā)生眼睛紅、腫、熱、痛，1例患者（雙眼）發(fā)生眼內(nèi)炎癥，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

新生血管性青光眼是由于眼底缺血性病變導(dǎo)致的虹膜和前房角出現(xiàn)新生血管，新生血管堵塞使眼房角結(jié)構(gòu)改變、房水無(wú)法正常排出而阻于眼內(nèi)，從而引起眼壓持續(xù)性上升，超過(guò)眼球所能承受的水平，引發(fā)視神經(jīng)損傷，最終引發(fā)青光眼[8]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有青光眼患者近6 700萬(wàn)，其中因青光眼失明的患者大約有670萬(wàn)，預(yù)測(cè)至2020年，全球青光眼患者人數(shù)將達(dá)到7 960萬(wàn)，其中1 120萬(wàn)人最終可能進(jìn)展為雙眼盲[9]。目前，我國(guó)40歲以上人群的青光眼患病率大于2.6%，約有1 000多萬(wàn)青光眼患者，其致盲率約30%；預(yù)計(jì)到2020年，我國(guó)將有2 100萬(wàn)的青光眼患者，將產(chǎn)生近630萬(wàn)盲人及超過(guò)1 000萬(wàn)的視覺(jué)殘障人士，將給患者家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[7]。

由于新生血管性青光眼對(duì)小梁網(wǎng)持續(xù)性不可逆性的破壞，故在臨床治療上采用傳統(tǒng)的抑制房水藥物加上全身脫水劑、碳酸酐酶抑制劑以及血管活性藥物對(duì)于緩解眼壓的效果不甚理想[10]。常規(guī)的抗青光眼濾過(guò)性手術(shù)又有其局限性，術(shù)后濾過(guò)泡極易出現(xiàn)瘢痕化病理改變，從而導(dǎo)致手術(shù)效果不理想；此外，并且手術(shù)遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生情況和患者視功能仍得不到徹底改善。氬激光全視網(wǎng)膜光凝治療是一種用于藥物不能控制眼壓的較為常用且有效的治療方法，可通過(guò)封閉視網(wǎng)膜血管無(wú)灌注區(qū)，在一定程度上減少視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷，使其他正常的細(xì)胞可以得到更多的營(yíng)養(yǎng)支持，從而減少整個(gè)視網(wǎng)膜的缺血，減少新生血管的生成；同時(shí)，其能夠改變眼底的缺氧狀態(tài)，減少VEGF產(chǎn)生，也起到治療的作用[6]。相關(guān)研究報(bào)道，VEGF與新生血管性青光眼等疾病有很大關(guān)系[11]：VEGF是一個(gè)龐大的家族，其中的VEGF-A發(fā)揮尤為重要的作用，其與VEGF受體不斷地結(jié)合，從而激發(fā)細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生促血管生成作用，是新生血管形成過(guò)程中必不可少的環(huán)節(jié)。雷珠單抗是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新藥，其通過(guò)與VEGF-A有效結(jié)合，從而減少后者與VEGF受體結(jié)合的機(jī)會(huì)，阻斷了VEGF受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及新生血管的形成[12]。為探討玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼的臨床效果，筆者開(kāi)展了此研究。

由本研究結(jié)果可知，與治療前比較，兩組患者在治療1個(gè)月后眼壓均顯著降低；與對(duì)照組比較，觀察組患者眼壓下降更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療1周和1個(gè)月后患者眼壓基本恢復(fù)至正常值±3 mmHg范圍內(nèi)，說(shuō)明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療新生血管性青光眼降眼壓的作用優(yōu)于單純的氬激光治療。與治療前比較，兩組患者在治療后視力情況均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組比較，觀察組在治療1周、1個(gè)月后視力恢復(fù)狀況更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療的方法可更為顯著地促進(jìn)患者視力恢復(fù)。觀察組患者治療總有效率為94.44%，顯著高于對(duì)照組的73.44%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療新生血管性青光眼療效優(yōu)于單純氬激光治療，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性均較高。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合氬激光治療缺血性新生血管性青光眼療效優(yōu)于單用氬激光治療，該方案能顯著降低患者眼壓，恢復(fù)患者視力，且安全性較高。但本研究仍有許多不足：樣本量較小，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的代表性不夠；也未對(duì)患者遠(yuǎn)期視力、眼壓進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，缺乏對(duì)遠(yuǎn)期效果的評(píng)價(jià)。

[1] JALIL A，AU L，KHAN I，et al.Combined trabeculotomy-trabeculectomy augmented with 5-fluorouracil in paediatric glaucoma[J].Clin Exp Ophthalmol，2011，39（3）：207-214.

[2] LIPATOV DV，CHISTYAKOV TA，KUZMIN AG，et al.The fixed combination efficacy assessment in patients with secondary neovascular glaucoma and diabetes mellitus[J].Curr Diabetes Rev，2015，11（4）：281-284.

[3] 李丹.bFGF單抗抗血管新生及抗腫瘤作用研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2010.

[4] 謝九冰，寇義華，劉若屏，等.EX-Press植入聯(lián)合雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性青光眼[J].眼科新進(jìn)展，2016，36（1）：61-64.

[5] 王璞，邢怡橋，陳震.視網(wǎng)膜光凝聯(lián)合雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞[J].國(guó)際眼科雜志，2014，14（2）：290-292.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)青光眼學(xué)組.中國(guó)青光眼臨床工作指南：2005[J].中華眼科雜志，2005，41（12）：1140-1143.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南眼科學(xué)分冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：102.

[8] 蔣磊.抗VEGF藥物在視網(wǎng)膜血管性疾病圍手術(shù)期的應(yīng)用[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2014，32（3）：274-277.

[9] ZHAO LQ，ZHU H，ZHAO PQ，et al.A systematic review and meta-analysis of clinical outcomes of vitrectomy with or without intravitreal bevacizumab pretreatment for severe diabetic retinopathy[J].Br J Ophthalmol，2011，95（9）：1216-1222.

[10] SHEN CC，SALIM S，DU H，et al.Trabeculectomy versus Ahmed glaucoma valve implantation in neovascular glaucoma[J].Clin Ophthalmol，2011，5（6）：281-286.

[11] 孫怡，趙海霞，關(guān)文英.新生血管性青光眼研究進(jìn)展[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（13）：1344-1345.

[12] 付學(xué)文.雷珠單抗治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的眼前

段新生血管[J].國(guó)際眼科雜志，2016，16（8）：1573-1575.