針刺治療化療所致周圍神經病變臨床研究的M e t a分析

★ 閆巖 劉海峰 吳敬（.天津中醫藥大學 天津 30 0 93；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院 天津 30 0 93）

化療所致周圍神經病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），是惡性腫瘤患者接受化療治療后常見的不良反應，表現為嚴重的感覺、運動、自主神經的損傷和功能障礙［1］。多種化療藥物可引起CIPN，并且其嚴重程度與化療藥物劑量成正相關［2］，其中鉑類和紫杉醇類的毒性最高［3］。此類神經損傷多發生于背根神經節（Dorsal root ganglia，DRG），即神經病變多以感覺神經病變為主，較少累及運動、自主神經［4］。本病的發生不但大大降低了患者的生活質量，同時還限制了化療的正常進行，甚至因不能耐受而提早結束化療［5］。

目前，CIPN的臨床防治并無公認特效手段。現階段實驗證明甲鈷銨、B族維生素等營養神經藥物或卡馬西平、加巴噴丁等抗癲癇藥物對CIPN的防治有效，但仍缺少大樣本研究［5］。隨著祖國醫學國際化進程的推進和相應研究的深入，CIPN的針刺治療逐漸受到重視，美國胸科醫師協會2007年制定的肺癌的循證臨床實踐指南，明確推薦將針灸列為用于控制癌痛或周圍神經病變的一種補充替代療法［6］。國內外也均開展了相關研究，結果表明針灸治療可改善患者生活質量和CIPN的嚴重程度，但尚未進行此方面的系統評價［7］。

本研究使用cochrane系統評價手段對現有文獻進行Meta分析，來探討針刺治療CIPN的療效性，并為臨床進一步研究提供證據。但分析結果仍需更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗來證實針刺的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入與排除

1.1.1 研究對象 接受具有外周神經毒性藥物化療的、并發生外周神經損傷相關癥狀的惡性腫瘤患者，且排除原有神經系統疾病。

1.1.2 干預措施 對照組采用常規治療方法，如使用營養神經藥物、抗癲癇藥物等。或在觀察組的對照下使用安慰劑效用的假針刺。

1.1.3 納入標準 納入所有觀察組中含有針刺治療或針刺相關治療的方法的隨機對照實驗（RCTs）。1.1.4 排除標準 非RCTs、觀察組中包含除針刺以外的治療方法的研究。無前后對照的研究。重復發表的研究。

1.2 檢索策略 英文文獻以“Acupuncture Therapy、Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols、Peripheral Nervous System Diseases、randomized controlled trial”為主題詞，并包括其自由詞，檢索搜PubMed數據庫、EMbase數據庫、cochrane數據庫；以“針刺、電針、針灸”“化療所致周圍神經病變、化療所致周圍神經毒性、CIPN”為中文文獻關鍵詞，搜索中國知網、萬方、維普以及中國生物醫學文獻數據庫，納入隨機對照研究；手工檢索各文獻的參考文獻目錄。文獻搜索范圍限制于建庫至2017年7月。

1.3 文獻的篩選和資料提取 所有納入文獻，由2位評價員獨立閱讀題目與摘要，剔除明顯與納入標準不符的文獻后閱讀全文，根據上述納入與排除標準確定最終納入文獻。再按照cochrane系統評價手冊進行文獻質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及退出失訪情況4方面。在此過程中，2名評價員交叉核對，若遇爭議則通過討論，或第3位研究者協助解決。提取內容包括樣本的入選標準和樣本量、分組的方法和過程、研究對象的基本資料、干預的具體情況、研究對象疾病療效評定方法及結局指標中連續性指標的均數和標準差、二分類指標的百分比等。

1.4 系統分析 采用ReviewManager5.3對所得資料進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%CI，對計量資料采用均數差（MD）及其95%CI為分析的統計量。通過卡方檢驗，I2衡量異質性。因所納入文獻數量、組內例數較少，研究本身對異質性的體現不明顯，故均使用固定效應模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻83篇，其中英文文獻26篇，中文文獻57篇。排除相同文獻后英文文獻16篇，中文文獻37篇。根據納入排除標準，最后保留實驗組為針刺或針刺相關治療方法的RCT文獻8篇。其中觀察組為針刺組，對照組為使用營養神經藥物組的文獻共6篇［8-13］，且運用重合的療效評價手段，可進行Meta分析。觀察組使用電針針刺，對照組使用假電針治療的文獻3篇［14-16］，但因各自療效評價手段不同，無法進行數據分析。觀察組使用針刺聯合抗驚厥藥物的文獻1篇［17］，觀察組使用中藥聯合針刺的文獻1篇［18］，1篇不含有前后對照療效比較［19］，均排除不予分析。

2.2 納入文獻的質量評價 納入文獻的基本結果和質量評價結果如下（6篇文獻的基本情況見表1，文獻質量評價見表2）。針刺選取的穴位各個文獻間并無顯著差異，一般為曲池、手三里、外關、合谷、八邪、環跳、伏兔、風市、血海、陽陵泉、足三里、豐隆、三陰交、太沖、八風，并根據病情加減變化。

表1 納入文獻的基本情況

2.3 M e t a分析結果

2.3.1 神經毒性調查問卷（P N Q）測評 問卷體現了患者自覺治療前后神經功能恢復的情況，并根據尼莫地平三分法［20］制定顯效、有效與無效。

2.3.1.1 神經毒性改善臨床總有效性比較 5篇研究對臨床治療感覺神經障礙的改善進行比較，異質性檢驗顯示χ2=4.53，P=0.34，I2=12%，同質性良好，OR=2.51，95%CI（1.58，4.01），P=0.0001，有 統計學差異；3篇研究對臨床治療運動神經障礙的改善進行了比較，異質性檢驗顯示χ2=0.18，P=0.91，I2=0%，同質性良好，OR=1.80，95%CI=（0.70，4.67），P=0.22，不具有統計學差異；合并比較，異質性檢驗顯示χ2=5.10，P=0.65，I2=0%，同質性良好，OR=2.36，95%CI（1.55，3.58），P<0.0001，具 有統計學差異（見圖3）。由此，可說明針刺治療可緩解患者自覺CIPN所帶來的感覺功能下降的臨床表現，并且其改善效果優于使用營養神經類藥物，但無論針刺治療、或是肌肉注射營養神經藥物，對運動功能的改善效果都不明顯，而綜合來看，針刺對患者外周神經功能障礙的改善是優于使用營養神經藥物的。

2.3.1.2 感覺、運動神經障礙臨床有效性比較 3篇文章比較了針刺治療對感覺、運動神經障礙分別的改善情況，異質性檢驗顯示χ2=0.35，P=0.84，I2=0%，同質性良好，OR=12.09，95%CI（5.65，25.85），P<0.0001，具有統計學差異（見圖4）。表明施用針刺后，患者自覺自身的感覺功能的恢復要明顯優于自身運動功能的恢復。

2.3.2 神經傳導速度（NCV）的測評 NCV直接測定神經電信號的傳導，往往能更客觀的反應實際的神經功能改善。

2.3.2.1 針刺對感覺神經傳導速度實驗的改善 3篇研究進行了NCV實驗，對上肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=58.07，P<0.00001，I2=97%，同質性差，但因納入研究較少，研究本身對異質性體現不明顯，仍使用固定效應模型合 并 統 計 項，MD=3.17，95%CI（2.93，3.42），P<0.00001，具有統計學差異；下肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=103.61，P<0.00001，I2=98%，同質性差，MD=1.04，95%CI（0.75，1.33），P<0.00001，具有統計學差異；合并比較可知針刺對感覺神經傳導速率的改善，上肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=283.10，P<0.00001，I2=98%，同質性差，MD=2.29，95%CI（2.10，2.48），P<0.00001，具有統計學差異（見圖5）。可見，在NCV的治療前后改善比較上，針刺組優于使用營養神經藥物組。

圖3 神經毒性改善臨床總有效性比較

圖4 感覺、運動神經障礙臨床有效性比較

圖5 針刺對感覺神經傳導速度實驗（N C V）的改善

2.3.2.2 針刺對上、下肢感覺神經傳導速度改善的比較 比較針刺對上肢感覺神經功能恢復和下肢神經功能恢復的差異，上、下肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=2.63，P=0.27，I2=24%，同 質 性 良 好，MD=0.93，95%CI（0.67，1.19），P<0.00001，具有統計學差異（見圖6）。可知針刺在治療CIPN時，對上肢外周感覺神經功能的恢復要優于對下肢的恢復，這可能與下肢神經較上肢更長及馬尾神經叢較為復雜有關。

圖6 針刺對上、下肢感覺神經傳導速度改善的比較

2.3.2.3 針刺對運動神經傳導速度實驗的改善 對上肢運動神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=107.84，P<0.00001，I2=99%，同質性差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，具有統計學差異；下肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=104.83，P<0.00001，I2=98%，同質性差，MD=2.02，95%CI（1.75，2.30），P<0.00001， 具有統計學差異；合并比較可知針刺對感覺神經傳導速率的改善，上肢感覺神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=279.26，P<0.00001，I2=98%，同質性差，MD=2.21，95%CI（2.02，2.41），P<0.00001，具有統計學差異（見圖7）。在運動神經功能的恢復上，針刺組要優于對照組。

圖7 針刺對運動神經傳導速度實驗（N C V）的改善

2.3.2.4 針刺對上、下肢運動神經傳導速度實驗改善的比較 比較針刺對上肢運動神經功能恢復和下肢神經功能恢復的差異，上肢運動神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=4.76，P=0.09，I2=58%，不具有同質性，MD=0.17，95%CI（-0.12，0.45），P<0.00001，無統計學差異（見圖8）。針刺治療CIPN，對上下肢外周運動神經功能的恢復并無明顯差異。

圖8 針刺對上、下肢運動神經傳導速度改善的比較

2.3.2.5 針刺對感覺、運動神經傳導速度改善的比較 對整體感覺神經傳導速度與運動神經傳導速度的比較：上肢感覺、運動神經傳導速度的評價，χ2=34.06，P<0.00001，I2=99%，同 質 性 差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，無統計學差異，即表明針刺對上肢感覺與運動神經功能的恢復并無明顯差別；下肢感覺、運動神經傳導速度差異的異質性檢驗顯示χ2=47.57，P<0.00001，I2=96%，同質性差，MD=-0.63，95%CI（-0.92，-0.34），P<0.00001，具有統計學差異，表明針刺對下肢的運動神經功能恢復要優于對下肢感覺神經功能的恢復；合并比較可得針刺感覺、運動神經傳導速率改善的差別，χ2=89.42，P<0.00001，I2=94%，同質性差，MD=-0.33，95%CI（-0.53，-0.13），P<0.00001，具有統計學差異（見圖9）。由此可知針刺在對整體的神經功能恢復上，對于運動功能恢復要優于對感覺神經功能的恢復。但這與上述的患者自覺感覺神經功能的恢復要明顯優于運動神經功能的恢復有差別，推測由于腫瘤患者久臥床，運動神經的恢復容易被肌力的下降所掩蓋，如果CIPN患者在針刺治療的同時加入康復鍛煉，會對神經功能或運動功能的恢復起到更好的效果。

圖9 針刺對感覺、運動神經傳導速度改善的比較

3 討論

經過對現有文獻進行研究，與使用營養神經藥物進行對比，針刺治療對CIPN患者臨床癥狀的改善具有優勢。針刺不僅改善了患者自覺的臨床運動、感覺障礙，且對以神經傳導速度（NCV）為代表的神經功能的恢復，有較好的效果。分析結果提示，針刺對運動神經功能的恢復要優于對感覺神經功能的恢復，對于上肢功能的恢復優于對下肢功能的恢復。并由分析結果推測，如為追求更好的臨床療效，可在針刺治療的同時，加入康復訓練，會更有利于患者日常生活質量的恢復。但受納入文獻質量與數量的限制，以上結論有待進一步驗證。

目前，國內外對CIPN各方面的研究仍不完善，在常規治療方法效果不明顯的情況下，針刺治療可作為一種選擇替代療法在臨床推廣，開展更多治療方案與針刺治療方案對比，并且隨之進行更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照試驗等臨床研究來證實其安全性及有效性。

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