萬能流感疫苗

劉安立 劉聲遠

2009年3月的最后一周，美國加州南部的一個9歲女孩和一個10歲男孩被流感擊倒。雖然當時已經是流感季末期，他們卻都出現了典型的流感癥狀：突然發燒、咳嗽和極度疲乏。這兩名孩子彼此并無關聯——他們分別住在兩個相鄰的縣。但巧合的是，他們父母帶孩子去的兩間診所都參與了美國疾控中心主辦的流感監測計劃。該計劃跟蹤的不僅是美國本土，而且是全球范圍的流感疫情。

在診所，兩個孩子都被提取喉部黏液，以查明是每年流行的多種流感病毒株中的哪一種讓他們患上流感。一開始看似常規的檢驗，卻很快就演變成了一種恐慌。盡管這兩名孩子的居住地相隔160千米以上，他們身上的流感病毒株卻很相似——基于基因學證據，這是一種起源于家畜身上的新流感。從動物傳播到人類的流感病毒株代表著一種麻煩：人體免疫系統從未經歷過的病毒，更可能造成嚴重疾病和死亡。

測試結果出來不到兩周后，美國宣布了一種全國性公眾健康緊急狀態。這一病毒株迅速傳遍世界，恐慌接踵而至。2009年6月，隨著這一新流感病例數在全球猛增，世界衛生組織宣布21世紀的大流感瘟疫已經啟幕。

幾乎就在這兩名孩子的樣本接受測試的同時，美國疾控中心得以分離出這種新的流感病毒株，并以它為基礎研制一種緊急疫苗。目前的流感疫苗技術仍然停留在幾十年前，而新病毒的繁殖速度又慢，導致疫苗研發進程緩慢。整個從夏到秋期間，焦急的家長和醫生都在期盼疫苗的到來。直到10月，新流感疫苗才問世，此時美國已有數萬人感染這種新流感，60名兒童因為新流感而死。到了2010年1月，才有足夠的疫苗來保護全體美國公民抵御這種新流感，但公眾此時對此己失去興趣。趕制出來的疫苗最終有超過1/4被銷毀，損失高達數億美元。

2009年的這場流感爆發，最終并未成為人們擔憂的嚴重危機。全球范圍內有數百萬人感染這種新流感，但大多數病情都不嚴重。最終有15.17萬～57.54萬人死于這場流感疫情。雖然這個數字看起來很大，但實際上每個流感季節平均都要死這么多人。這場流感疫情重創的并不是生命和健康，而是公眾對流感疫苗的信心。

2017年6月末，來自全球多個地方的科學家在美國馬里蘭州舉行特別會議，探討流感疫苗研發的全新思路，以加快流感疫苗的研發。目前，麻疹、流行性腮腺炎和風疹疫苗的有效率己達97%，黃熱病疫苗有效率達99%，而流感疫苗的有效率有時還不到10%。在2017年春季結束的流感季中，美國的流感疫苗有效率為42%。

現在世界上流行的麻疹病毒，與10年、20年或50年前的麻疹病毒是一樣的，但流感病毒在每個流感季都不一樣。這是因為隨著流感病毒繁殖，它的基因編碼經常出現小差錯。流感病毒在冬季最猖獗，每年春秋兩季病毒來往于整個赤道兩端。隨著一個新流感季的到來，科學家通過檢測流行病毒來預測病毒傳播的后果，以及研發與之對應的疫苗配方。

流感疫苗生產過程很慢?？茖W家選取的當季可能流行的病毒一般有3～4種。這些病毒被注入一種介質，目的是促進病毒大量繁殖（歷史上，疫苗研發者使用數百萬只經過受精的雞蛋，但如今，他們可以在實驗室培養的動物或昆蟲細胞中孵化病毒）。接著，他們讓病毒滅活，成為可注射的疫苗，或者把病毒弱化，成為可噴到鼻腔的疫苗。培養足夠的病毒，測試和生產疫苗，這一過程可能要耗時半年。到了疫苗上市時，流感病毒可能已經變異到人們始料未及的方向，疫苗的保護度因此大打折扣。

根據美國疾控中心估計，僅在美國每年就有l_2萬～5.6萬人死于流感，多達71萬人因流感及并發癥住院。這些病人（或死者）中，不乏當初注射了流感疫苗的人。換句話說，因為流感病毒的變異，當季研發的流感疫苗并未起到保護作用。

在一般年份，流感病毒只是在“飄移”，只需略微調整前一年的流感疫苗配方，就能生產今年的流感疫苗。但每百年會出現幾次時間間隔不等的“非一般”情況：病毒不是飄移，而是改變成很新的形式，導致原有疫苗完全失去作用——之前的感染提供不了任何保護。其結果就是流感大瘟疫，每次致死者可超過100萬人。事實上，歷史上發生過多次這樣的流感大瘟疫。

如果把流感病毒從中間切開，你會看到流感病毒中有一些長釘或蘑菇狀的東西?！伴L釘”是血細胞凝集素，記為H或HA?！澳⒐健笔巧窠洶彼崦福洖镹或NA。血細胞凝集素有18種亞型，神經氨酸酶有11種亞型。造成瘟疫的流感——甲型流感的病毒株是按照其包含的H或N的組合來命名的。1918年大流感病毒為H1N1，1957年為H2N2，1968年為H3N2。對于一個特定病毒株（例如HIN1）來說，隨著時間推移會發生更多變異，尤其是當禽病毒傳播到牲畜身上時更容易變異。

血細胞凝集素是病毒上讓病毒與人的肺細胞結合的部分，這種結合把這些細胞轉變成制造更多病毒的微型工廠。由于血細胞凝集素位于病毒表面，因此人體免疫系統一開始是對血細胞凝集素做出反應。問題是病毒經常變異，人體產生的針對當季血細胞凝集素的抗體，并不一定能為我們抵御未來的流感病毒株。

然而，如果能以流感病毒中永不改變的一個部分來研發疫苗，情況會怎樣呢？這正是科學家在過去5年里才想到的思路。美國紐約大學西奈山醫學院微生物學負責人巴里斯是全球知名的流感專家。他研究流感超過40年，并在此過程中畫出了第一批流感病毒基因圖，定義了抗病毒藥物機制。他還首次研發了把變異引入流感病毒基因組的方法，這讓科學家得以了解流感病毒的致病原理。

1971年，巴里斯離開奧地利，來到美國紐約西奈山。1976年，在距離他的實驗室120千米的一個征兵處，出現了由一個動物流感病毒株引起的疫情。聯邦專家預測該變異病毒株會引發大瘟疫，雖然專家宣布已研發了緊急疫苗，美國仍出現了全國性恐慌。后來證實專家的預測是錯的——大瘟疫沒有出現，不過在接種緊急疫苗的人群中爆發了暫時性麻痹——格林一巴利綜合征。流感疫苗研發在一片混亂中停止了多年。

幾十年來，研發一種在所有流感季都有效的萬能流感疫苗的思路看來都行不通。直到2009年，在一周時間里，兩個科學團隊都宣布自己辨識了與血細胞凝集素這根“長釘”的莖干的抗體。這個消息令人振奮，因為這個莖干是“保守”的：每一種流感病毒株的這個莖干幾乎都一樣。這一發現點燃了一種希望：莖干抗體可能擊敗不止一種病毒株，而是可能擊敗許多病毒株?？茖W家說，他們發現的莖干抗體的確能抵御一系列流感病毒株。

但要想把這一希望化為現實的難度卻很大。莖干抗體很少見，因為免疫系統很少有機會對莖干作出反應。當免疫系統遇到流感病毒時，前者首先遇到的是血細胞凝集素的頭部。為了讓莖干成為疫苗策略的基礎，科學家必須對血細胞凝集素動手術：就像重擊球座中的高爾夫球一樣，科學家必須把血細胞凝集素的分子頭部敲掉。

在上述發現后的多年里，科學家一直在嘗試除掉這個“腦袋”，但沒有成功——被“砍頭”的莖干解體了，抗體自然無法與莖干結合。這些努力也得到了一些有希望的結果，例如采用經過改造的納米微?；蛲ㄟ^氨基酸置換來緊固血細胞凝集素的莖干。

巴里斯及其實驗室采取了一種不同的策略。2013年，他們采用來自于另一個流感病毒家族樹（該病毒株只影響動物，不影響人類）的血細胞凝集素的頭部替換血細胞凝集素H1的頭部。這一替換的目的，是指引免疫系統跳過血細胞凝集素的新頭部，就當它不存在，然后對莖干產生抗體。這個策略成功了。這種嵌合的血細胞凝集素激起了一種免疫反應，保護了感染流感病毒的實驗室動物。這一實驗在老鼠、豚鼠和白鼬身上都很成功，但動物實驗成功并不代表人體試驗能成功。目前，這方面的人體試驗才剛起步。

1997年，美國沃爾特里德陸軍醫療中心的科學家宣布復活了1918年大流感病毒。科學家此前一直不知道這場大流感為什么會導致那么多人死亡，因為這場大瘟疫發生在流感病毒在實驗室里被分離出來之前很久。直到20世紀末，這些科學家才披露自己在存儲至今的解剖樣本中發現了病毒樣本。這些樣本采自一名死于1918年大流感的士兵。

這個陸軍醫療團隊的領頭者是病理學家陶本伯格。他曾經重組了殺死過一群海豚的一種麻疹樣病毒。在得到這名士兵身上的病毒樣本后，陶本伯格團隊得到了其他病毒學家支持。其中一位己退休的病理學家專門跑去阿拉斯加，采集一位在1918年大流感中遇難的因紐特人身上的病毒樣本。此人的遺體在過去80多年里一直被保存在永凍層里。2005年，陶本伯格團隊完成了對1918年大流感病毒的重建，并且提取了病毒基因序列。這成為當時世界各大媒體的頭條新聞。

對科學家來說，陶本伯格團隊的這一工作有助于了解流感病毒怎樣適應人體，以及需要采取什么舉措來阻止當代發生這種恐怖大流感。

今年57歲的陶本伯格，現在是美國過敏及傳染病國家研究院的病毒病理及演化部主任。其他流感疫苗研究人員認為他的思路是反常規的。事實上，陶本伯格的疫苗思路與巴里斯的迥異。陶本伯格認為，莖干免疫有可能重要，但它并不是萬全之策。他的萬能流感疫苗配方取決于病毒樣顆粒。美國食品及藥物管理局已經批準針對乙肝和皰疹病毒的病毒樣顆粒疫苗。陶本伯格團隊的研發思路正是基于這些疫苗。為了創制他們的萬能流感疫苗初始版本，該團隊采用的是顯示出4種病毒株的血細胞凝集素的病毒樣顆粒。這4種病毒株都造成過大流感，其中包括1918年的大流感。接著，他們把這4類病毒樣顆粒合并成一種“雞尾酒”疫苗，希望它能提供比季節性流感疫苗更廣泛的保護。

他們的研究結果好得超出預期。對實驗鼠來說，他們的疫苗不僅引發了對攜帶這4種血細胞凝集素中任何一種的病毒株的免疫反應，而且對不包含這些血細胞凝集素的其他病毒株同樣有效。陶本伯格坦承，他至今仍不明白自己的疫苗為什么能引起如此廣泛的免疫。

如果一種流感疫苗能抵御任何流感病毒，它就不僅能提供更好的免疫，而且會改變給予流感疫苗的全過程。比如，生命初期給予一次疫苗，以后周期性給予疫苗，這樣就無須在新的流感季到來之前的短時間內集中給予每個人疫苗。陶本伯格的疫苗有望在一年后進入人體試驗階段。

其他科學團隊則在追尋與陶本伯格和巴里斯都不同的流感疫苗思路。例如，有一種思路涉及基質2蛋白。該蛋白在流感病毒的核糖核酸中編碼，從而讓流感病毒把自己的所有內容傾注到人體細胞里。另一種思路聚焦的是激活T細胞去殺死被病毒感染的細胞。

與普通感冒疫苗的研發一樣，萬能流感疫苗研發也不純粹是技術問題，還有成本、管理及其他方面的多重考量。從這個意義上說，萬能感冒疫苗的技術原理雖然沒有大礙，但距離這類疫苗的上市肯定還有一段時間。