COX-2抑制劑在腹腔鏡膽囊切除術患者圍術期疼痛管理中的應用效果研究*

馮金華，李 卡，馮 緩，廖永慧，許瑞華△

(四川大學華西醫(yī)院:1.膽道外科;2.護理部，成都 610041)

近年來，膽囊結石呈高發(fā)趨勢，腹腔鏡膽囊切除術是主要治療手段。腹腔鏡膽囊切除術雖是微創(chuàng)手術，但患者可能出現(xiàn)術后兩側季肋部及肩部疼痛[1]，甚至超過切口疼痛，被稱為“腹腔鏡術后疼痛綜合征”。研究顯示，術后肩部疼痛率為35%～63%，且73%～80%的患者在腹腔鏡術后需使用鎮(zhèn)痛劑來緩解[2]。腹腔鏡膽囊切除術患者常因術后切口及肩部的疼痛延長住院時間，影響住院滿意度。非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)選擇性環(huán)氧化酶-2(Cycloxygenase-2,COX-2)抑制劑具有鎮(zhèn)痛效果明顯、不良反應較少的優(yōu)勢，在骨科、婦產(chǎn)科的應用較多[3-4]，在普外科患者圍術期疼痛管理中的應用報道較少。本研究探討選擇性COX-2 抑制劑(塞來昔布和帕瑞昔布)在腹腔鏡膽囊切除術患者圍術期急性疼痛中的應用效果，以期為選擇性COX-2 抑制劑在普外科疼痛管理中的有效性及安全性提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年6-12月本院膽道外科腹腔鏡膽囊切除專業(yè)組收治的206例膽囊結石患者(新型鎮(zhèn)痛組)和2015年6-12月收治的198例膽囊結石患者(傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組)的臨床資料。納入標準：經(jīng)B超檢查確診為膽囊結石；擇期或限期行腹腔鏡膽囊切除術；既往無心肺疾病，術前無嚴重肝功能損傷或充血性心力衰竭等系統(tǒng)疾病，無潰瘍、凝血功能障礙、慢性疼痛、藥物過敏史等；無藥物依賴病史；無NSAIDs及磺胺類等藥物過敏；年齡18～70歲,ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：術前2周服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥物或NSAIDs類抗炎鎮(zhèn)痛藥；行單純?nèi)∧懩医Y石保留膽囊。剔除標準：術中改為開腹膽囊切除；術后使用PCA鎮(zhèn)痛泵等。

1.2方法 兩組患者均由同一醫(yī)療組的醫(yī)生負責管理，術中采用相同的麻醉方案，且術后均常規(guī)應用抗菌藥物預防感染治療，并參照同樣的ERAS實施指南進行圍術期管理。新型鎮(zhèn)痛組：于術前晚20:00口服塞來昔布0.2 g，術前30 min靜脈注射帕瑞昔布40 mg，術后回病房靜脈注射帕瑞昔布40 mg；傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組：按傳統(tǒng)的方式進行圍術期疼痛管理，即術前不予任何鎮(zhèn)痛藥物，術后給予曲馬多100 mg肌內(nèi)注射。兩組患者采用相同的疼痛解救方案，即當患者有疼痛主訴，如視覺模擬評分法(VAS)評分大于或等于4 分，予鹽酸曲馬多100 mg肌內(nèi)注射；如VAS評分大于或等于7分，予鹽酸哌替啶100 mg肌內(nèi)注射。

1.3觀察指標 (1)基線指標：采集患者的年齡、性別、體質(zhì)量、ASA分級、手術時間、術中出血量等。(2)疼痛評分評價指標及方法：應用VAS評分進行疼痛評分，采用一長10 cm的標尺，分為10個等級，其一端 0 分表示無痛，另一端 10 分表示劇烈疼痛，難以忍受，定時指導患者在標尺上記錄疼痛的相應分數(shù)，分別記錄術后2、6、12、24 h時患者靜息狀態(tài)或運動狀態(tài)下的VAS評分，每次均以評分較高者為評估結果。(3)鎮(zhèn)痛不良反應發(fā)生情況：惡心嘔吐、腹痛腹脹、眩暈、出汗、尿潴留、心血管意外。(4)康復效率評價：解救鎮(zhèn)痛藥物使用率、疼痛管理的滿意度、平均住院時間、術后住院時間。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料滿足正態(tài)性及方差齊性的采用獨立樣本t檢驗，方差不齊的采用Wilcoxon秩和檢驗；分類資料采用χ2檢驗或Fishier確切概率法；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1兩組患者基線資料及手術指標比較 兩組患者年齡、體質(zhì)量等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。新型鎮(zhèn)痛組患者的手術時間、術中出血量少于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線特征及手術指標比較

2.2兩組患者術后VAS評分比較 術前兩組患者的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);術后2、6、12、24 h，新型鎮(zhèn)痛組患者的VAS評分均低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術前后VAS評分比較分)

2.3兩組患者術后解救鎮(zhèn)痛藥物使用率及不良反應發(fā)生率比較 從術后解救鎮(zhèn)痛藥物使用率看，新型鎮(zhèn)痛組患者要少于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05),鹽酸曲馬多及鹽酸哌替啶使用率均低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；新型鎮(zhèn)痛組患者不良反應總發(fā)生率更少(P<0.05),患者惡心嘔吐發(fā)生率低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)，而其余各項并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者術后解救鎮(zhèn)痛藥物使用率及不良反應發(fā)生率的比較[n(%)]

表4 兩組患者鎮(zhèn)痛滿意度及住院時間比較

2.4兩組患者圍術期鎮(zhèn)痛滿意度及住院時間比較 新型鎮(zhèn)痛組患者圍術期的鎮(zhèn)痛滿意度高于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)，而平均住院時間和術后住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討 論

腹腔鏡膽囊切除術患者術后疼痛除與手術創(chuàng)面有關外,還與氣腹有關。由于膜腔的急性擴張,可引起腹膜小血管撕裂,神經(jīng)牽拉傷,從而出現(xiàn)腹膜炎癥狀。同時,術后腹腔內(nèi)殘留CO2氣體對膈肌和腹膜的刺激都會造成術后疼痛[1-2]。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛方案多為肌內(nèi)或靜脈注射阿片類藥物，雖鎮(zhèn)痛效果明顯，但常引起呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、便秘等不良反應。塞來昔布和帕瑞昔布鈉均為新型NSAIDs，其應用效果逐漸得到認可。

本研究中兩組患者術前VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后2 h均達到峰值，但新型鎮(zhèn)痛組低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05),術后6、12、24 h新型鎮(zhèn)痛組患者的VAS評分均低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)，術后24 h新型鎮(zhèn)痛組患者處于無痛或輕度疼痛狀態(tài)，而傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組則依舊處于輕、中度疼痛，說明采用帕瑞昔布聯(lián)合塞來昔布進行超前鎮(zhèn)痛及術后鎮(zhèn)痛，能有效地降低患者術后的疼痛程度及疼痛持續(xù)時間。于浩淼等[4]的研究發(fā)現(xiàn)塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛可以有效降低全膝關節(jié)置換患者術后各時段的VAS評分；黃宇等[5]的研究得出了相似的結論；RATCHANON等[3]研究表明帕瑞昔布用于腹腔鏡婦科手術能降低VAS評分；國內(nèi)包含3 542例患者41家醫(yī)院的多中心研究也證實帕瑞昔布能夠降低普外科、婦產(chǎn)科及骨科患者圍術期疼痛程度[6]。曲馬多屬人工合成的非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛類藥，通過抑制神經(jīng)元突觸對去甲腎上腺素的再攝取，影響痛覺傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但患者會對曲馬多的敏感性降低，且用藥過量會產(chǎn)生依賴[5]。帕瑞昔布與塞來昔布同屬高選擇性非甾體類環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，其通過阻斷花生四烯酸合成前列腺素、前列環(huán)素和血栓素-2而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，口服塞來昔布快而完全，生物利用度達到99%，達峰時間約為3 h，血漿蛋白結合率高達97%，消除半衰期為10～12 h[7]；而帕瑞昔布鈉屬水溶性藥物，靜注后迅速水解為高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布，23～39 min 即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，并于2 h 內(nèi)達到最大效果，維持時間5～9 h，伐地昔布對COX-2的選擇性是對COX-1的28 000倍，通過抑制外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前列腺素E2 活性與單核/巨噬細胞的活化，降低炎性因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、CPR及血漿皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素水平，抑制免疫炎性反應[8]。本研究采用超前鎮(zhèn)痛理念，患者術前口服塞來昔布0.2 mg，切皮前30 min靜脈注射帕瑞昔布，以確保在切皮前起效，減少有害刺激傳入所導致的外周和中樞敏化，抑制神經(jīng)可塑性變化，達到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。另一方面，曲馬多僅影響痛覺傳遞，而無減輕疼痛超敏作用，而COX-2抑制劑能抑制中樞神經(jīng)COX-2的表達上調(diào)，提高患者術后痛閾，減輕疼痛超敏[9]。因此，術前應用塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛能夠抑制術后創(chuàng)傷性疼痛和痛敏的發(fā)生，術后帕瑞昔布的應用可以達到及時鎮(zhèn)痛，并持續(xù)鎮(zhèn)痛的效果，促使患者術后的疼痛程度降低，并減少疼痛持續(xù)時間。

本研究發(fā)現(xiàn)新型鎮(zhèn)痛組術后解救鎮(zhèn)痛藥物使用率少于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05),鹽酸曲馬多及鹽酸哌替啶使用率低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)，提示塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛，有助于減少曲馬多及哌替啶的使用。梁樹軍[10]的研究也發(fā)現(xiàn)全髖關節(jié)置換術圍術期采用帕瑞昔布序貫塞來昔布能明顯減輕患者疼痛，可減少鎮(zhèn)痛泵中阿片類藥物使用劑量；有研究發(fā)現(xiàn)對全髖關節(jié)置換術后患者靜脈注射帕瑞昔布40 mg，24 h內(nèi)可以顯著減少靜脈鎮(zhèn)痛泵嗎啡用量38.8%;對綜合骨科患者術后第1日每12 h靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，能夠使術后患者自控式靜脈鎮(zhèn)痛泵嗎啡的用量減少46.1%[11-12]。有研究表明術前靜脈注射帕瑞昔布40 mg用于腹腔鏡婦科手術患者能減少術后哌替啶的需要量[3]。同時，國內(nèi)外隨機雙盲對照試驗證實帕瑞昔布的多種給藥方案：包括單次給藥(麻醉誘導前或術后給藥)、二次給藥(麻醉誘導前或術后給藥1次，12 h后再用藥1次)和多次給藥(麻醉誘導前或術后給藥1次，每12小時再用藥1次，用藥時間小于或等于2 d)等系列研究均表明，帕瑞昔布的應用可減少術后阿片類藥物的用量，并提高鎮(zhèn)痛效果[13-15]。這可能是因為帕瑞昔布是第1種注射用高選擇性COX-2抑制劑，可同時抑制外周和中樞COX-2的表達，抑制外周和中樞敏化，這種雙重鎮(zhèn)痛作用使鎮(zhèn)痛效果更為顯著[14]。因此，達到術后的良好鎮(zhèn)痛效果，減少了阿片類藥物的使用率。

本研究發(fā)現(xiàn)新型鎮(zhèn)痛組患者不良反應總發(fā)生率更少(P<0.05)，新型鎮(zhèn)痛組患者惡心、嘔吐發(fā)生率低于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)。黃宇等[5]研究發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布聯(lián)合塞來昔布多模式鎮(zhèn)痛較口服曲馬多片及肌內(nèi)注射曲馬多在全髖關節(jié)置換圍期鎮(zhèn)痛效果明顯，且不良反應小。與梁樹軍[10]的研究結果相似。原因可能是因為傳統(tǒng)術后鎮(zhèn)痛方法以阿片類藥物為主，該類藥物效果確切但不良反應較為明顯，包括惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制、藥物依賴等，且其不良反應同劑量增加有明顯相關性。傳統(tǒng)的NSAIDs是非特異性COX抑制劑，可同時抑制COX-1和COX-2，易引起胃痛、反酸、惡心、納差等胃腸道不適及抑制血小板功能[5]。而選擇性COX-2 抑制劑較非選擇性COX-2抑制劑胃腸道反應發(fā)生率顯著降低，且不影響血小板聚集和凝血時間，其對上消化道的安全性已通過內(nèi)窺鏡證實與安慰劑相當[13]，因此，塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布的應用較傳統(tǒng)的阿片類藥物鎮(zhèn)痛不良反應更少，患者的舒適度更高。

本研究中新型鎮(zhèn)痛組患者圍術期的鎮(zhèn)痛滿意度高于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組(P<0.05)。盧玉蓉等[16]的研究也得出了相似的結果，研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡膽囊切除術術后患者普遍存在疼痛，進一步證明了腹腔鏡膽囊切除術術后鎮(zhèn)痛的必要性。塞來昔布聯(lián)合帕瑞昔布在圍術期的應用降低了術后疼痛程度，并能在術后持續(xù)鎮(zhèn)痛，使患者圍術期處于無痛的舒適狀態(tài)，同時，阿片類藥物的使用減少；進而降低了患者術后惡心、嘔吐的發(fā)生率和嚴重程度，改善了患者的就醫(yī)體驗，從而提高了患者滿意度。但本研究中兩組患者的平均住院時間和術后住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但新型鎮(zhèn)痛組短于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛組。分析原因，可能是因為在加速康復外科理念的引導下，腹腔鏡膽囊切除術患者的圍術期管理實現(xiàn)了流程優(yōu)化，大部分患者能在術后的第2天出院，但新型鎮(zhèn)痛組患者的出院依從性更高，可能與術后的良好鎮(zhèn)痛效果有關。

本研究提示COX-2抑制劑在普外科手術圍術期中的應用是安全有效的，可以有效降低患者圍術期的疼痛程度，減少不良反應的發(fā)生，縮短住院時間。但本研究未納入患者的鎮(zhèn)痛藥物費用進行比較，且腹腔鏡膽囊切除術患者術后住院時間較短；今后的研究可以納入較復雜的普外科手術，再次驗證COX-2抑制劑在臨床應用的安全性和有效性。

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