兩種方案治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床研究

肖友文 張帆 周濤 鮑永強(qiáng) 潘紅霞

【摘 要】目的：觀察鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊治療聯(lián)合不同透析方式治療維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的療效。方法：將70例患者隨機(jī)分為A、B兩組（各35例），B組每周高通量血液透析2次、高通量血液透析并血液灌流1次，A組每周高通量血液透析3次，兩組均同時使用大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊治療，觀察時限12周。治療前及治療開始后分別于第4周、第8周、第12周檢測兩組患者血清鈣（calcium，Ca）、磷（phosphorus，P）及全段甲狀旁腺激素（Parathyroid Hormone，iPTH）濃度并進(jìn)行比較，并觀察記錄患者骨痛、肌無力、皮膚瘙癢等臨床癥狀情況。結(jié)果：兩組患者組內(nèi)比較血清Ca、血清P、血清iPTH均較治療前明顯降低，在治療4周后血清Ca水平開始下降（P<0.01），治療結(jié)束時均較治療前明顯降低（P<0.01）； A、B兩組患者治療到第4周，血磷均有明顯下降（P<0.01），而兩組血磷在治療后第8周、第12周則無明顯下降，均維持在較高水平；A、B兩組患者治療到第4周，血清iPTH較治療前明顯下降（P<0.01），第8周、第12周iPTH血中濃度均較相對穩(wěn)定；A、B兩組患者組間比較血清Ca、血清P、血清iPTH各時間點，無統(tǒng)計學(xué)差異；A、B兩組患者骨痛、肌無力、皮膚瘙癢等臨床癥狀均明顯改善。結(jié)論：大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊聯(lián)合高通量血液透析、血液灌流能有效抑制MHD患者SHPT， 明顯降低血清iPTH及血磷，增強(qiáng)了沖擊治療的安全性和有效性。

【關(guān)鍵詞】繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；血液灌流；西那卡塞；骨化三醇；沖擊療法

Abstract Objective： The observation of the therapeutic affections on hemoperfusion combined with regpara and calcitriol impact therapy on SHPT of maintenance hemodialysis（MHD）patients.Methods： 70 patients were randomly divided into Group A （n=35）and Group B（n=35）. Patients in Group A underwent conventional hemodialysis treatment 2 times and hemodialysis combined with hemoperfusion once a week， while those in group B only underwent conventional hemodialysis treatment 3 times a week. Both Group A and Group B accepted regpara and calcitriol impact therapy at the same time. All objects were treated for 12 weeks. Some indexes such as Serum calcium（Ca）， phosphorus（P）and intact parathyroid hormone（iPTH）were detected and analyzed before and after treatment at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks， and changes of clinic symptoms such as ostealgia， myasthenia and skin itch were observed. Results： The serum Ca in both Group A and Group B began to rise after 4 weeks' treatment（P<0.05）and rose obviously at the end of treatment（P<0.01）. After therapy， Serum P of Group A decreased significantly（P<0.01）， but it had no significant deference in Group B before and After treatment（P>0.05）. After 4 weeks' treatment， serum iPTH of Group A decreased significantly（P<0.01）and it was lower than that of homochronous Group B after 8 weeks' treatment or 12 weeks' treatment（P<0.05 or P<0.01）. Clinic symptoms such as ostealgia， myasthenia and skin itch of both Group A and Group B were obviously improved.Conclusion： Hemoperfusion combined with calcitriol impact therapy could effectively control SHPT， reduce serum iPTH and P and enhance safety and efficacy of calcitriol impact therapy.

Key words： secondary hyperparathyroidism； hemoperfusion； regpara；calcitriol； impact therapy

【中圖分類號】R553.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2017）11-03-0-01

近年來我國CKD發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年升高的趨勢[1]，截止到2014年，CKD患者已經(jīng)接近10.8%[2]，血液透析作為目前治療慢性腎功能衰竭的主要手段，在延長患者壽命進(jìn)程中發(fā)揮著重要的作用，但是隨著維持性血液透析（MHD）患者生存期的延長，其并發(fā)癥的防治顯得尤為重要，其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）由于可以明顯影響患者生存質(zhì)量[3]，成為終末期腎臟病治療領(lǐng)域的研究熱點。因此，我們將高通量血液透析及血液透析聯(lián)合血液灌流兩種不同方式均聯(lián)合使用大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊治療對SHPT進(jìn)行強(qiáng)化治療的效果進(jìn)行觀察比較，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取我院腎內(nèi)科血液凈化中心行MHD患者70例，其中男38例，女32例。其原發(fā)病為：慢性腎炎36例，糖尿病腎病14例，高血壓腎損害10例，多囊腎5例，狼瘡腎炎3例，慢性腎盂腎炎2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～75歲，均知情同意；（2）患者維持性血液透析時間均較長，規(guī)律透析≥60個月，病情穩(wěn)定；（3）停用活性維生素D及鈣片3周以上；（4）血清iPTH均>300pg/ml，伴或不伴骨痛、肌無力、皮膚瘙癢和肌肉痙攣等癥狀。排除嚴(yán)重心臟病、肝臟疾病、惡性腫瘤、急性感染及嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者。將70例患者隨機(jī)分為A、B兩組（各35例）：B組為高通量血液透析并血液灌流聯(lián)合大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊治療組，A組為高通量血液透析聯(lián)合大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊治療組。

1.2 患者一般情況

兩組患者在性別、年齡、血清Ca、P、iPTH、血紅蛋白（HGB）、血清肌酐（Scr）、白蛋白（Alb）等均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。研究中兩組各有1例患者因高鈣血癥而退出觀察；另外，A組中還有2例因其他原因而退出，其中1例患者治療前iPTH>3305pg/ml（我院檢測的上限），治療后3次復(fù)查均未降至1000pg/ml以下，屬于難治性SHPT，經(jīng)頸部彩超證實其甲狀旁腺明顯腫大增生，其中最大一個直徑約為1.2cm，有外科手術(shù)指征，故退出。

1.3 治療方法

B組患者每周血液灌流串聯(lián)高通量血液透析1次，高通量血液透析2次。血液灌流采用珠海健帆科技有限公司生產(chǎn)HA130型一次性血液灌流器，灌流器串聯(lián)在透析器前，治療2h后取下，然后再行高通量血液透析2h。灌流治療前先用5%葡萄糖注射液500ml，繼用含肝素4%的生理鹽水2000ml進(jìn)行沖洗，用手輕拍灌流器以排除氣泡，沖洗完畢后再閉路循環(huán)20min，讓肝素得到充分吸附。A組患者每周行高通量血液透析3次，每次4h。兩組患者采用常規(guī)肝素或低分子肝素抗凝，透析液均為碳酸氫鹽，鈣離子濃度為1.25mmol/L或者1.5mmol/L，透析液流量為500ml/min，溫度為36-37℃，血流量200-300ml/min。兩組患者骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司）沖擊療法采用我國2005年關(guān)于活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)中的合理應(yīng)用的專家共識中推薦的劑量[1]：iPTH300～500pg/ml，口服l-2μg/次，2次/周；iPTH 500-1000pg/ml，2-4μg/次，2次/周；iPTH>1000pg/ml，4-6μg/次，2次/周。劑量調(diào)整：如果經(jīng)治療4-8周后，iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周骨化三醇的劑量增加25%-50%。一旦iPTH降到目標(biāo)范圍，骨化三醇劑量減少25%-50%，維持iPTH在目標(biāo)范圍。由于我們所選A、B兩組患者iPTH均在很高水平，所以A、B兩組患者均同時使用大劑量鹽酸西那卡塞（75mg/d）強(qiáng)化治療，兩組治療觀察時間均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)：治療前及治療開始后分別于第4周、第8周、第12周檢測兩組患者血清Ca、P及iPTH，同時觀察并記錄患者骨痛、肌無力、皮膚瘙癢等臨床癥狀及改善情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以例數(shù)表示（百分比），計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前資料的比較

將70例患者隨機(jī)分為A、B兩組，比較其治療前各項血液學(xué)指標(biāo)，兩組治療前血清Ca濃度、P濃度、iPTH濃度、HGB水平、Scr水平、ALB水平均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療后血清Ca濃度比較

治療4周后，A、B兩組T值分別為：3.114、3.922，P值分別為：0.006、0.000（均P<0.01）；治療8周后，A、B兩組T值分別為：3.206、3.463， P值分別為：0.005、0.000（均P<0.01）；治療12周后，A、B兩組T值分別為：4.027、3.114 ，P值分別為：0.000、0.006（均P<0.01）。見表2。

治療前兩組間方差分析結(jié)果：F值2.247、P值0.079；治療4周后兩組間方差分析結(jié)果：F值2.498、P值0.074；治療8周后兩組間方差分析結(jié)果：F值3.080、P值0.065；治療12周后兩組間方差分析結(jié)果：F值2.771、P值0.069。

2.3 兩組患者治療后血清磷濃度比較

治療4周后，A、B兩組T值分別為：8.922、8.871，P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）；治療8周后，A、B兩組T值分別為：7.811、8.021， P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）；治療12周后，A、B兩組T值分別為：7.774、7.752 ，P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）。見表3。

治療前兩組間方差分析結(jié)果：F值0.951、P值0.207；治療4周后兩組間方差分析結(jié)果：F值1.094、P值0.195；治療8周后兩組間方差分析結(jié)果：F值1.933、P值0.178；治療12周后兩組間方差分析結(jié)果：F值2.011、P值0.169。

2.4 兩組患者治療后iPTH濃度比較

治療4周后A、B兩組T值分別為：7.947、8.175，P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）；治療8周后A、B兩組T值分別為：7.335、8.175， P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）；治療12周后A、B兩組T值分別為：7.220、6.817 ，P值分別為：0.000、0.000（均P<0.01）。見表2。

治療前兩組間方差分析結(jié)果：F值1.905、P值0.182；治療4周后兩組間方差分析結(jié)果：F值3.022、P值0.071；治療8周后兩組間方差分析結(jié)果：F值2.211、P值0.093；治療12周后兩組間方差分析結(jié)果：F值3.714、P值0.059。

2.5 治療后癥狀改善情況

治療前，兩組患者在近端肌無力、骨痛、皮膚瘙癢、肌肉痙攣等癥狀等發(fā)生率上（百分比）無明顯差異。治療后A組近端肌無力現(xiàn)象改善率為96%，骨痛改善率為93.3%，皮膚瘙癢改善率為83.3%，肌肉痙攣改善率為100%，臨床癥狀改善很明顯；B組近端肌無力現(xiàn)象改善率為96%，骨痛改善率為93.7%，皮膚瘙癢改善率為84.6%，肌肉痙攣改善率為100%，臨床癥狀改善更明顯。治療后兩組比較： A組、B組在骨痛、近端肌無力、皮膚瘙癢、肌肉痙攣等癥狀均改善更明顯，兩組各方面臨床癥狀改善率（百分比）方面非常接近，無明顯差異，見表5。

3 討論

SHPT是MHD患者最常見的并發(fā)癥之一。在慢性腎臟病進(jìn)展中發(fā)生低鈣血癥、高磷血癥、活性維生素D的缺乏及其受體減少、鈣敏感受體下調(diào)等是導(dǎo)致SHPT的主要原因[4]。SHPT不僅可以導(dǎo)致骨骼的嚴(yán)重?fù)p害，還可以引起貧血、神經(jīng)系統(tǒng)損害及心血管疾病，臨床資料顯示PTH高的患者總死亡率及心血管疾病死亡率明顯升高[5]。

活性維生素D是治療SHPT的一個重要物質(zhì)，其作用機(jī)制表現(xiàn)在：可以在mRNA水平抑制PTH分泌；通過增加甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖；促進(jìn)腸道鈣吸收增加血清鈣水平，間接抑制甲狀旁腺分泌PTH[6]。對于中、重度SHPT患者，常用大劑量沖擊療法，不僅有助于提高治療的有效性，還能減少不良反應(yīng)，是臨床常用的治療方法。雖然活性維生素D沖擊治療有效，但其升高血鈣、加重高磷血癥的問題應(yīng)該引起重視，本研究中口服大劑量鹽酸西那卡塞、聯(lián)合高通量強(qiáng)化血液透析、血液灌流前提下，透析液鈣離子濃度均為1.25mmol/L或者1.5mmol/L，并盡量使用低鈣透析液，使用骨化三醇沖擊治療后，兩組患者仍然各有1例出現(xiàn)高鈣血癥，雖然發(fā)生率并不高，值得警惕，持續(xù)升高的血鈣可能引起鈣磷乘積上升，而后者被認(rèn)為與血管鈣化及MHD患者死亡危險度升高相關(guān)[7]。

雖然磷是小分子物質(zhì)，但磷在血液中被認(rèn)為可能部分與蛋白和（或）有形成分結(jié)合，不能以彌散、對流方式清除，因而常規(guī)血液透析難以持續(xù)降低血磷。另外，常規(guī)血液透析不能清除中、大分子以及蛋白結(jié)合等毒素，故對PTH的清除效果差[8]。血液灌流是將患者的血液引入體外并經(jīng)過血液灌流器，利用灌流器中吸附劑的吸附作用清除體內(nèi)有害的代謝產(chǎn)物或外源性毒物，達(dá)到血液凈化的目的。HA型血液灌流器的吸附劑是一種新型的中性合成樹脂[9]，通過物理吸附及疏水基團(tuán)的相互作用而發(fā)揮其吸附作用[10]，其吸附能力取決于組成樹脂的縱橫交錯的微孔結(jié)構(gòu)。該樹脂平均孔徑13～15nm，無數(shù)的微孔構(gòu)成巨大的比表面積達(dá)900～1300m2/g，從而決定了其巨大的吸附容量。研究表明，血液透析聯(lián)合血液灌流能明顯降低血磷及PTH水平，并改善肌無力、骨痛、皮膚瘙癢等SHPT癥狀[11]。在本研究中，我們觀察到，兩組患者治療后血iPTH均較治療前下降（P<0.01），但B組比A組下降更為明顯，顯示了血液灌流的優(yōu)勢，但是A、B兩組患者組間比較血清iPTH各時間點，無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與我們病例較少，觀察時間不夠長有關(guān)。大劑量鹽酸西那卡塞、骨化三醇沖擊聯(lián)合高通量血液透析、血液灌流等強(qiáng)化治療后，對血磷的影響方面，A、B兩組患者到第4周血磷均有明顯下降（P<0.01）而兩組血磷在治療后第8周、第12周則無明顯下降，均維持在較高水平，說明降低血磷并非易事，其影響因素較多，包括患者飲食，也可能與磷主要分布于細(xì)胞和組織中，且從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)動速度較慢有關(guān)[12]。

活性維生素D沖擊治療可能加重高磷血癥，而常規(guī)血液透析對血磷清除又十分有限，不利于沖擊療法的繼續(xù)進(jìn)行。而且，與以往認(rèn)為磷潴留主要通過降低血鈣、抑制腎活性維生素D合成、引起骨骼抵抗等途徑，間接促進(jìn)PTH合成及釋放不同，近年的研究證實血磷升高可直接刺激PTH的合成，并參與甲狀旁腺組織的增生[13]，這會使SHPT更加難以控制。鈣敏感受體激動劑（Calcium-sensing receptor agonist CaSR）的使用、高通量透析、血液灌流對血磷的有效清除卻能彌補(bǔ)這一不足，故強(qiáng)化聯(lián)合治療能增加沖擊治療的安全性，而且血液灌流本身即能有效清除PTH，這也能加強(qiáng)沖擊治療快速抑制甲狀旁腺激素分泌的效果。透析預(yù)后與實踐模式研究（dialysis outcomes and practice pattern study，DOPPS）提示西那卡塞能夠顯著降低患者心血管及全因死亡率[14]，雖然兩組患者經(jīng)過強(qiáng)化治療都明顯降低PTH水平，但由于患者血磷水平一直保持在較高水平，隨著低鈣血癥的糾正，可以預(yù)見其轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險可能也在增高[15]。值得注意的是，本強(qiáng)化治療方案并不能使全部患者的iPTH滿意下降。

兩組患者組內(nèi)比較血清Ca、血清P、血清iPTH均較治療前明顯降低，但是兩組患者組間比較血清Ca、血清P、血清iPTH各時間點，無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與我們樣本較少，觀察時間不夠長有關(guān)，所以有待擴(kuò)大樣本量、進(jìn)一步完善相關(guān)數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，MHD患者在使用骨化三醇沖擊治療的同時口服鹽酸西那卡塞、聯(lián)合血液灌流、高通量血液透析、盡量使用低鈣透析液（1.25mmol/L），能有效抑制SHPT，明顯降低血清iPTH及血磷，增強(qiáng)沖擊治療的安全性，是治療重癥SHPT有效的綜合治療方法，使部分重癥SHPT患者避免了手術(shù)風(fēng)險。

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