厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌156例臨床觀察

耿振英，焦順昌，王甦

（1.北京市中關村醫院 腫瘤科，北京 100190；2.解放軍總醫院 腫瘤內科，北京 100853）

0 引言

在惡性腫瘤中，發病率和死亡率最高的瘤種是肺癌，在肺癌中八成以上患者是非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），七成以上NSCLC在確診時為IIIb或IV期，絕大部分失去手術機會，目前主要治療手段是含鉑兩藥聯合化療，但化療療效提升空間有限，晚期NSCLC病人預后仍較差[1]。近年來，分子靶向治療在晚期NSCLC中的應用越來越多，厄洛替尼是其中的代表藥物，是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制劑，療效良好，使患者生存時間延長，副反應也可以耐受，目前晚期非小細胞肺癌的一、二、三線治療都可以應用[2]。本研究為前瞻性研究，總結了2013年2月-2017年4月應用口服單藥厄洛替尼治療晚期NSCLC 156 例，現將治療總體情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組均經細胞學或組織學證實的Ⅲb-Ⅳ期NSCLC 156 例，男性70例，女性86例，年齡33-83歲，中位年齡65歲，均有可測量病灶，病理類型包括腺癌 126例，鱗癌20例，鱗腺癌5例，低分化癌5例。Ⅲb 期患者16例，Ⅳ期140例。其中吸煙者101例，不吸煙者55例；至少接受過多于1種化療方案者122 例，34例患者未給予化療。56 例患者行EGFR基因檢測，其中30例檢測到了19 外顯子缺失突變，11例發生了21外顯子錯義突變，15例為EGFR 野生型。全組有癥狀者153例。

1.2 治療方法

全部患者均使用單藥厄洛替尼（羅氏公司）口服治療，每次劑量為150mg，每日1次，直至出現藥物不良反應無法耐受或者病情進展。服藥后每月均要測量目標病灶，使用CT或 MRI進行檢查，定期隨訪藥物不良反應，用藥過程中要對血常規以及肝腎功能進行常規檢測，并定期隨訪。厄洛替尼治療過程中未應用其他全身抗腫瘤治療手段。

1.3 評定標準及觀察指標

按照療效評價標準RECIST 1.1評價可測量病灶的療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR、PR相加之和為有效率（RR）；CR、PR、SD相加之和為疾病控制率（DCR）。依據NCI-CTC 3.0 版對不良反應進行評判，分為 0～V級。在用藥過程中每間隔兩月或出現新癥狀及原有癥狀加重時隨時給予評價。無進展生存時間(PFS) 定義為開始口服厄洛替尼到病灶進展或出現新發病灶的時間。總生存 (OS)為從口服用藥的第1天至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪至2017年7月30日，如果在截止隨訪日期時仍生存，按最后一次隨訪日期計算總生存期。

1.4 統計學處理

應用SPSS17.0進行數據統計分析。應用χ2檢驗進行計數資料分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

本組可評價療效者共 156 例，均根據RECIST標準進行療效評價，CR 1例（0.6%），PR38例（24.4%），SD86例（55.1%），PD31例（19.9%）。總有效率為25.0%(39/156)，疾病控制率為80.1%(125/156)，非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS顯著低于腺癌患者，P＜0.05。有皮疹患者RR和DCR優于無皮疹患者。男性患者DCR低于女性患者（P=0.017），吸煙患者DCR低于非吸煙患者（P=0.043）。41例EGFR 突變患者總有效率為65.9%（27/41）； 疾病控制率為 82.9%（34/41）。已知EGFR野生型患者共15例，其中7例療效SD，8例療效PD。中位PFS為3.5個月（0.9-20.3個月），非腺癌患者中位PFS明顯低于腺癌患者（P＜0.05，表1）。

表1 厄洛替尼治療反應情況

2.2 不良反應

該組患者中最常見的不良反應為皮疹、腹瀉，分別為皮疹（129例，82.7%）及腹瀉（60例，38.5%），具體數據見表2，其中I-II度皮疹占75.0%(117/156)，III度皮疹占 7.7%（12/156）。I-II度腹瀉占 33.3%(52/156)，III度腹瀉占 5.1%（8/156）。皮膚干燥39例（25.0%），16例發生口腔潰瘍，占比10.3%，肝功能異常有8例出現，占比5.1%。少數病例發生的癥狀包括輕度乏力、感染等癥狀， 經對癥處理可有所緩解。未出現血液學毒性及腎功能損害，無間質性肺炎發生，沒有患者因為不良反應停藥，亦未發生藥物相關性死亡。

表2 156例患者的毒性反應

3 討論

NSCLC是一種高發性惡性腫瘤，其死亡率約占惡性腫瘤的兩成至三成，絕大多數病人進展至晚期時才就診，錯過最佳治療窗，Ⅳ期NSCLC療效較差，其中一線至三線化療的有效率從35-43%左右逐漸低至0-4%[3]。對于晚期NSCLC患者來說，治療的首要目標是改善生活質量，并延長生存期。EGFR作為跨膜酪氨酸激酶受體的一種，其信號轉導通路與惡性腫瘤細胞血管生成、凋亡、增殖、侵襲及轉移關系緊密[4]。厄洛替尼作為常用的EGFR酪氨酸激酶拮抗劑，可阻斷EGFR-TK，進而抑制腫瘤的生長和轉移。

厄洛替尼治療晚期 NSCLC的Ⅱ期臨床研究與Ⅲ期試驗BR.21，結果提示不僅能提高患者的總生存期，也能改進腫瘤相關癥狀和提升生活質量。對BR.21研究的亞組進行分析，發現對厄洛替尼治療更敏感的人群是不吸煙、女性、腺癌（尤其是細支氣管肺泡癌）[5]。對BR.21試驗組患者的回顧性研究分析發現，EGFR突變者主要發生在亞裔、腺癌、女性和未吸煙人群，野生型患者的有效率大約是突變患者的二分之一，遺憾的是差異無統計學意義，考慮可能跟樣本量不足有關。目前研究已經證實，大多存在EGFR基因的突變的NSCLC患者會對厄洛替尼敏感[6]。國內學者也做了深入研究，結果顯示厄羅替尼對放化療無效的晚期NSCLC有不錯的療效，且副反應均可以耐受[7]。

由本研究可以看出，厄洛替尼對各類晚期NSCLC均有一定療效。在本組患者中，156例可評價療效，總有效率為25.0%(39/156)，疾病控制率為80.1%(125/156)，中位PFS為 3.5 個月，腺癌患者中位 PFS顯著優于非腺癌患者（P＜0.05）。非腺癌患者有效率、疾病控制率及中位PFS顯著低于腺癌患者，P＜0.05。已有的少部分厄洛替尼臨床試驗數據提示皮疹嚴重程度分級與療效有較明顯的相關性，皮疹越重，療效越好[8]。本研究也發現有皮疹患者RR和DCR優于無皮疹患者。本研究發現，ECOG評分≥2分患者的RR和DCR明顯低于ECOG評分0-1分患者。男性、吸煙患者疾病控制率明顯低于女性、非吸煙患者。但既往有無化療和病理類型對療效沒有顯著影響。有研究提示，EGFR 基因突變狀態對于治療來說非常重要，可以預測EGFR-TKIs藥物的療效，且是獨立預測因子，根據基因檢測結果篩選優勢人群，可以取得更高緩解率[9]。本研究中，共56例進行了基因檢測，41例患者已知發生了EGFR突變，總有效率為65.9%（27/41）；疾病控制率為 82.9%（34/ 41）。本組患者中15例為EGFR 野生型，8例PD，7例SD，說明EGFR突變型具有更明顯的治療效果，不過在EGFR野生型患者中厄洛替尼同樣具有較好的抑瘤效果.

厄洛替尼在改善癥狀方面亦有顯著效果，首先體現在患者的胸痛、咳嗽明顯改善，氣促、胸悶和體力狀態亦有明顯改善，顯著提升了生活質量。本組患者最常見副反應為腹瀉和皮疹，發生率分別為38.5%和82.7%，多為可逆的Ⅰ～Ⅱ級反應，其他不良反應皮膚干燥39例（25.0%），口腔潰瘍16例（10.3%），肝功能異常8例（5.1%），停藥并予保肝治療1周后恢復正常，仍繼續服用厄洛替尼。本研究總體副反應較少，耐受性良好，沒有明顯的器官毒性。

綜上所述，厄洛替尼在晚期 NSCLC治療中療效確切，是首個被證明有生存優勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，耐受性好，安全性高，如果能根據患者具體生物、臨床等預測因素，將優勢人群鎖定，應該能更好的發揮作用，厄洛替尼在安全性和便利性上的優勢是化療無法比擬的，如果患者出現復發、轉移，或者不愿接受化療，尤其對于腺癌患者，厄洛替尼可提供重要的治療手段。另外，可探討研究厄洛替尼聯合其它手段的治療效果。因本研究入組患者較少，數據分析結果存在一定偏倚，今后將大幅度增加病例數以深化研究。

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