前沿速覽 一文讀懂癌癥疫苗研發進展

眾所周知，癌癥的一大特點，便是遺傳變異的大量積累。隨著突變一個接一個地出現，人體內會出現癌癥特異性的新抗原表位，它們也是癌癥疫苗的理想靶點。隨著基因組學、數據科學以及癌癥免疫療法的進步，現在我們已經能快速地在基因組里尋找到突變，并合理地選擇出適用于疫苗開發的靶點，按需生產出針對特定患者的個體化疫苗。在人體中的臨床試驗也表明，此類癌癥疫苗安全有效，能針對個體腫瘤突變產生免疫應答。

早在100多年前，人們就意識到體細胞的突變可以帶來新的免疫原性——基因突變會影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會帶來新的抗原表位。盡管出現在人體內部，免疫系統依舊會把這些新表位視為“異鄉人”，對其發動攻擊。這一理念簡單易懂，但癌癥疫苗一直沒有得到有效的開發。背后的原因，則是因為我們不知道如何去靶向特定的癌癥及其抗原。

半個多世紀后，通過大量實驗，我們從機理上對癌癥疫苗的理解又有了加深。1950年代，人們發現小鼠對同一類型的癌癥細胞會產生免疫力，適應性腫瘤免疫力的概念也隨之提出;1970年代，人們發現腫瘤里獲取的T細胞能有效地識別腫瘤細胞系;1980年代，分子克隆技術的引入讓我們對腫瘤抗原的了解獲得了進一步的提高。

雖然在過去的幾十年里，關于癌癥疫苗的科學有著飛速發展，但科研人員們卻面臨著一大瓶頸——許多突變往往具有“患者特異性”。也就是說，在一名患者身上出現的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上重現。為此，過去的癌癥疫苗往往針對“共通”的突變進行研發，但效果不盡如人意。

隨著下一代測序（NGS）等技術的普及，了解患者的特異性突變已經不再是個難題。然而初步研究卻發現，只有1%左右的突變會帶來自發的免疫反應。如果這一比例具有代表性，那對于癌癥疫苗的開發而言并不算什么好消息。

幸運的是，進一步的研究表明，實際上能引起免疫應答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4+ 輔助性T細胞所識別。在小鼠模型中，針對這些新表位開發出的疫苗能有效控制小鼠的晚期腫瘤。

但從小鼠到人類的轉化并不是一項簡單的工作。為了在人體內復制成功，我們需要經歷鑒別突變、預測表位、設計疫苗并生產疫苗這一系列復雜的工作。在3項治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗中，癌癥疫苗在人體內的可行性得到了驗證。無論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些疫苗均取得了可喜的進展，總體免疫原性率達60%。而接受疫苗的每名患者，也都對其腫瘤突變產生了強有力的T細胞反應。

總體來看，這些小型的早期臨床試驗證明了癌癥疫苗的潛力，也為進一步的研發指明了方向。

新抗原表位的預測與選擇。個體化癌癥疫苗的關鍵之一，在于精準地找到腫瘤的“突變組”（mutanome），并由此選擇能帶來最優免疫反應的那些突變。要做到這一點，首先我們需要發現腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個局限，其一是這些腫瘤樣本往往來自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性;其二是目前的分析算法僅能確保單核苷酸變異（SNV）和插入/刪除突變（indels）的準確性，但還無法準確體現出表觀遺傳學、轉錄、翻譯、翻譯后修飾等環節為癌癥新表位帶來的影響。

找到腫瘤突變后，我們還需要從中做出選擇，挑選出最適合開發成疫苗的突變類型。限于成本與技術，我們無法將所有的突變都置入產品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應T細胞做出回應。因此，如何在這些限制之下，挑選出最具有免疫原性的突變，就成了癌癥疫苗開發的一大關鍵。

目前，我們對于如何挑選這些突變用于后續開發，還沒有一個放之四海皆準的共識。但研究人員已經總結出來了幾個行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達量，抑或是突變產生“可呈遞”表位的能力。此外，經驗還告訴我們，如果特定的突變在異質性腫瘤的多個克隆里都普遍具有表達，那么該突變“成疫苗”的潛力可能也更高。

個體化疫苗的制造與臨床應用。在臨床應用上，個體化疫苗所遇到的最大挑戰之一，便是如何快速地制造這些疫苗，并及時地送到每一名患者身邊。目前來看，個體化癌癥疫苗的種類繁多，類型包括長多肽、RNA、DNA質粒、病毒載體、改造細菌以及載有抗原的樹突狀細胞。根據類型不同，癌癥疫苗的制造周期也有所區別。從臨床試驗中獲得的數據看，無論是采取多肽還是RNA類型，從發現突變到疫苗開發，再到疫苗施用，這一過程需要3～4個月的時間。因此患者在等待時，不得不先接受其他療法的治療。將來，研究人員期望將這一時間縮短到一個月。

個體化疫苗在臨床應用上的另一個挑戰是確定最佳的治療策略。對于那些免疫系統尚未得到抑制的患者，癌癥疫苗有望發揮奇效。而對于腫瘤具有大量突變的患者，我們或許就應考慮癌癥疫苗+免疫檢查點抑制劑的組合。這是因為癌癥疫苗可以將“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調PD-L1在腫瘤微環境里的水平，抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑也因此有了用武之地。目前，新抗原表位疫苗與PD-1/PD-L1、CTLA4、LAG-3、TIM-3以及TGF- β的組合也正在多項臨床試驗中進行評估。

個體化免疫療法的未來。在《科學》雜志的這篇綜述中，作者Ugur Sahin博士與?zlem Türeci博士指出在目前的語境下，“個體化治療”往往是“患者分層”的同義詞。根據患者的生物標志物進行分組并展開特定的治療固然是一大進步，也取得了良好的效果，但從狹義上看，這種治療理念還沒有做到真正的“個體化”。而且我們也不能忘記，許多癌癥患者并沒有可用來分組的生物標志物，他們同樣需要行之有效的療法。在這一點上，癌癥疫苗可能帶來突破。

我們也要承認，盡管癌癥疫苗突破了關鍵的瓶頸，并已順利進入臨床試驗，但前方的道路依舊漫長。為了讓這一創新療法得到普及，我們還需要優化臨床設計、減少生產實踐、提高量產規模、確保患者可及。

但前方終究是光明的。隨著我們對癌癥生物學的了解越來越深，隨著新抗原表位預測算法的推陳出新（包括機器學習算法的引入），也隨著生產技術的革新，癌癥疫苗有望真正成為一類變革癌癥治療格局的個體化療法。無論患者罹患什么癌癥，我們都能迅速為其提供一款有效的癌癥疫苗，控制他們的病情。我們期待這一天的盡早到來！