戰勝腫瘤君 我們一直在升級

李治中

一般問起癌癥種類，我們通常第一反應是肺癌、胃癌、腸癌、乳腺癌……但最近去醫院問診，越來越多地會被問到一個問題，“你是什么基因突變？”是的，不用遲疑，人類已經進入了基因時代。

基因是具有遺傳效應的DNA片段，儲存著生命的全部信息。癌癥的產生也是因為我們體內的基因出現了變異。

隨著現代醫學的發展，癌癥分類方式也在最近幾十年發生了突飛猛進的變化，連續出現了4次革命性升級。支撐這所有變化的背后是新藥開發的原理改變，以及“個性化治療”的發展。面對癌癥治療，只有了解了現代癌癥分類方式，才能更好地和醫生交流，從而選擇最合適患者的治療方式。

1.0版癌癥分類。幾千年前，人類出現了癌癥的概念。在那個眼見為實的時代，病灶長在哪里，就以哪個部位命名癌癥的種類，即按照發病部位或者說癌癥組織來源來分類，比如說肺癌、胃癌、直腸癌等等。這樣分類的好處是直觀、容易理解，不僅讓相互間交流變得容易，而且也有臨床價值。這就是最初級的癌癥分類。

2.0版癌癥分類。隨著顯像技術的進步，醫學家發現即使同一個部位的病灶，在顯微鏡下癌細胞的特點（病理）也有著不同的臨床特征，可以再進行細分。于是出現了癌癥分類2.0版：“部位+臨床病理”。

從1.0升級到2.0版，中間經歷了上千年，積累了無數醫生和科學家的智慧，人類開始真正認識到了癌癥的多樣性特征。2.0版的癌癥分類從臨床上證明了，同樣部位不同亞型的病人，使用不同的治療方式能達到更優化的治療效果。但是大家也慢慢發現2.0版存在著兩個比較棘手的問題：

第一，這種分類主要靠病理科醫生的經驗和主觀判斷，水平不高的話很容易出現誤判。

第二，即使分為同一種亞型的病人，對藥物的響應也非常不同，醫生仍然無法準確預測病人對藥物的適用性。

我們能否找到更好的分類方法，來幫助醫生優化治療方案呢？這個問題困擾了醫療界數百年，直到最近十幾年的基因測序突破，才帶來了一線曙光。

3.0版癌癥分類。進入21世紀，科學家逐漸發現癌癥發生的根本原因是基因突變。每個人體內大概有兩萬多個基因，已知真正和癌癥有直接關系的大概有一百來個。這些致癌基因中突變一個或者幾個，癌癥發生的概率就會大大提高。隨之人類進入了癌癥分類3.0版時代：“部位+病理+基因突變”。

在3.0系統下，基因檢測成了不可或缺的一環，因此有時也叫“基因分型”或者“分子分型”。比如“非小細胞肺腺癌”，在2.0分類中是“同病”，而在3.0分類下則可以被進一步細分成“EGFR基因突變”“ALK基因融合”“KRAS基因突變”等近10種不同的類型。

之所以要這么分類，是因為科學研究表明，不同基因突變的肺癌，對藥物，尤其是新型靶向藥物的響應是非常不同的。科學家開始學著利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子生物學上的差異（包括基因、酶、信號傳導等不同特性），研發具有靶向殺傷的藥物——分子靶向藥物，來針對性地抑制腫瘤細胞的生長增殖，其中利用的靶向最多的也最成功的就是基因靶點。但每一位病人突變的基因組合都不同，每一位患者的基因組也都是特異的。因此，在此基礎上研發出來的藥物只對極少部分患者有效，也就不奇怪了。

針對這種藥物研發的機制，于是我們的癌癥分類也相應進展到了3.0版，醫生開始推薦病人進行基因檢測，按照是否有對應靶向藥的基因突變進行進一步的分類。隨著分類方式的進步，大家和醫生的對話也變了：

1.0時代：“我爸爸的肺癌應該怎么治？”

2.0時代：“我爸爸的3期非小細胞肺腺癌應該怎么治？”

3.0時代：“我爸爸的EGFR基因19號外顯子突變，3期非小細胞肺腺癌應該怎么治？”

顯然分類越來越復雜，也越來越細分，當然這還沒完，伴隨免疫療法的興起，4.0版呼之欲出。

4.0版癌癥分類。無論是傳統的放化療也好，進化革命后的靶向藥也罷，都是利用外來物質直接去除或殺死癌細胞的方法。

現代科學已經揭曉，癌癥是一種“內源性疾病”，癌細胞來自患者自己，是患者身體的一部分。癌細胞雖然是變壞了的人體細胞，但仍然是人體細胞，想用對待“外源性疾病”殺滅細菌病毒感染那一套搞定癌癥，注定是“殺敵一千、自損八百”的勾當，在殺死癌細胞的同時極大傷害患者身體，包括大大降低免疫抵抗力。同時，癌細胞進化很快，很容易出現新的基因突變，就算找到合適的靶向藥也很快會對該藥產生抗藥性，從而導致癌癥復發。

經過這么多年與癌癥的艱苦抗爭，手術、放化療、靶向藥，現代醫學不斷從一個誤區爬出來又陷入另一個誤區。隨著基因、分子學、免疫學等科學的發展，人類逐漸開始意識到，癌癥不是一種局部性疾病，而是一種系統性惡變狀態，一種遍布全身的生理性失衡，腫瘤不過是體內深層功能失調所致的局部表象。于是科學家開始將視線轉移到了人體自身最強大的武器——免疫力上，企圖通過激活人體自身的免疫系統來治療癌癥，這就是最近火得不要不要的“免疫療法”。

人體有一套完整的防衛機構——免疫系統。人體的免疫機能主要依靠白細胞。白細胞有很多種，其中T細胞、B細胞和K細胞具有一種特殊能力：殺滅自身的癌細胞。

正常人體內的細胞日夜不停地進行新陳代謝，每天新生的大量細胞中，可能會出現兩三個異常細胞。這兩三個“不良分子”如果不能被消滅，在外因和內因的配合下，就有可能發展為癌細胞。在正常情況下，人體免疫系統隨時都在監視這些“不良分子”，一旦發現被致癌物接觸過的細胞要“投敵叛變”，成為癌細胞，就會立即動員“正規部隊”將其殲滅，這在醫學上稱為“免疫監視功能”。

這情形看起來很像一場納米世界里的戰爭，身體內部的免疫細胞能否協調一致地發揮作用，是制勝的關鍵。如果人體免疫功能被抑制，甚至被破壞，以致免疫系統紊亂、懈怠、虛弱不堪，就會讓癌細胞逃避免疫監視和免疫防御。因此，癌癥患者和健康人的最大區別，不在于我們身上有癌細胞而人家沒有——事實上每個人都會產生癌細胞，而是我們的免疫系統不夠強大，不能及時發現并殺滅這些癌細胞。

基因的異質性決定了生理的異質性，每一位病人的癌癥都是獨一無二的。正常的細胞都是相同的，惡性細胞卻各有各的毒性。對抗癌癥這種來自自身基因變異的全身性疾病，除了來自同一體系、說著同一語言、同樣遍布全身的免疫系統最懂怎樣對付這些狡猾的變異細胞以外，也許還真的別無他法。怎樣激活患者體內被抑制的免疫功能，將是未來癌癥治療的重點發展方向。

美國癌癥研究協會預言：人類最終消滅惡性腫瘤不是依賴化學藥物和放射線，而是依靠機體內的免疫和諧。

可以預測，不遠的將來癌癥分類4.0版將會是：“位置+病理+基因突變+免疫特性”。或許再過幾年，我們就得這樣問醫生了：“我爸爸的PD-L1陽性1+，CD8細胞陽性1+，新抗原指數2+，EGFR基因19號外顯子突變，3期非小細胞肺腺癌應該怎么治？”