生死癌變五千年 人類能否最終戰勝癌癥

人類與癌癥的斗爭無疑是慘烈的，與一般的認知不同，它其實已與人類共存了數千年，但至今，我們仍無法逃脫這一夢魘。

近年來，有人認為癌癥是工業化時代的一種人造疾病，事實上，人類和癌癥抗爭的歷史很古老。葡萄牙里斯本國家考古博物館內，有一具名為M1的埃及男性木乃伊，他生活在距今大約2250年前，去世時50多歲。生物成像技術顯示，M1生前長期受前列腺癌病痛的困擾，且癌細胞在多處存在轉移。這是目前發現最古老的癌癥樣本之一。

最新研究表明，大約三分之二的癌癥是由于細胞復制時的隨機DNA突變產生。如此看來，癌癥產生的機制被刻在人類遺傳編碼中，癌癥伴隨我們祖先的時間比我們想象的更久。英文中，癌癥和巨蟹座是同一個單詞（cancer），它來自古希臘醫學之父希波拉底，意為螃蟹。癌癥的確像一只魔蟹，千百年來死死鉗住病患，讓人疼痛難忍又無法擺脫。

不可戰勝的魔蟹：古人眼中的癌癥

5000年前的一天，一位埃及醫生收治了一例腫瘤病人，病人胸部有一處凸起?！斑@處腫脹讓他的胸部滿是膿汁，并產生了膿腫，當觸摸時，感覺很燙。” 醫生記錄道，“我用一種叫火鉆的工具治療他，你們應該灼燒他胸部上的腫塊，不要阻止腫塊自行裂開?！边@一幕被記錄在艾德溫·史密斯莎草紙文獻上，這是人類歷史上第一部醫學專著，包含了關于癌癥最早的文字記載。

文獻作者據信是法老的大臣、御醫伊姆霍特普。伊姆霍特普設計了最早的金字塔，發明了木乃伊的制作技術，堪稱古埃及的達·芬奇。他死后被神格化，被稱為“智慧之神”，對他的崇拜文化遠播至希臘。然而關于癌癥，這位被神化的醫生無奈寫道：“沒有希望，無法治愈?！?/p>

伊姆霍特普認為，灼燒只能起到一定的緩解作用。羅馬人也觀察到手術切除腫瘤有時可以改善病人狀況，但癌癥往往會復發和轉移。除了手術，各個文明都有用植物、礦物等藥物來治療癌癥的記載。對此，醫學史專家詹姆斯·奧爾森教授評論道：“為了治愈癌癥，古人嘗試了無數的藥劑、植物提取物和藥物組合，但無一奏效。”

各個古代文明中，癌癥普遍被認為是不可治愈的疾病，并被看作是神靈的詛咒。這種觀點在文化上影響深遠。直到今天，仍然有許多人認為所有癌癥都是不治之癥，或者認為得癌癥是報應，難以啟齒。這樣的觀點影響了對癌癥的正常治療。

解剖刀與手術刀：把腫瘤切掉

1786年，著名的英國外科醫生約翰·亨特收治了一例腫瘤病人。亨特注意到病人腿上的腫瘤“如骨頭般堅硬……發展迅速”。亨特為病人進行了截肢手術。但幾周后，病人的體重開始下降，并且呼吸困難，手術7周后，病人去世。通過解剖，亨特在死者的肺部發現了與腿部腫瘤類似的轉移腫瘤。這一幕是18世紀癌癥醫學的縮影——通過手術治療癌癥，通過解剖研究癌癥。

早在2世紀，羅馬醫生蓋倫就致力于通過解剖學研究人體。然而在中世紀，由于希臘、羅馬學術傳統的衰弱和社會道德觀念的限制，解剖學知識停滯不前。蓋倫等羅馬時代的解剖學研究在中世紀千年成為權威理論，其中的一些謬誤，也如同亞里士多德的物體運動理論一樣，很少被懷疑和修正。

文藝復興帶給人類的不僅是璀璨的藝術，更是了解自我和探索世界的精神。文藝復興時代，通過對解剖學的研究，人類對人體結構的認識突飛猛進。1543年，薩維禮出版了七卷本的名著《人體的構造》，為近代解剖學奠定基礎。18世紀，莫爾加尼首次嘗試系統地通過解剖學分析死者的病癥和死因，他在1761年出版了《疾病的位置與病因》一書，開創了現代病理解剖學。

解剖刀下的探索，為我們描繪了人體的藍圖，外科醫生就拿起手術刀緊隨其后，按圖索驥修理人體的故障。麻醉技術問世前，亨特和同時代的醫生已經開始用精確的小手術治療腫瘤。1846年麻醉術的發明，更是帶來了手術發展的黃金時代。約翰·霍普金斯醫院的第一任外科主任威廉·豪斯泰德，作為最早掌握麻醉技術的外科醫生之一，發明了大量癌癥治療技術。他發明的乳房切除術經過改良后，在今天仍然是廣泛使用的乳腺癌治療方案。

豪斯泰德相信，只要能徹底切除癌癥組織和周邊組織，就能挽救病人。然而就像被亨特截肢的病人，許多病人最終還是因為癌細胞轉移去世了。羅馬醫生凱爾蘇斯在他的著作《醫術》里寫道：“在切除腫瘤后，即使傷口已經愈合，癌癥還是會復發?！痹谝磺Ф嗄旰?，雖然手術技術有了長足的進步，人類對癌癥復發和轉移還是一籌莫展。

從體液到DNA：癌癥從何處來

豪斯泰德等外科醫生開拓手術治療癌癥的同時，英國外科醫生史蒂芬·佩杰特爵士在思考另一個問題：“是什么決定了癌癥轉移到哪個器官？”通過研究，佩杰特相信癌細胞是通過血液循環擴散到身體其他地方的。哪些組織適合癌細胞生長，癌細胞就容易在那里形成新的腫瘤?！胺N子被帶往各個方向，但只有落在好土里的可以生根發芽。”佩杰特分析。這個著名的“土壤—種子”理論，經過現代醫學技術的檢驗，仍然是準確的。

那么，最初的腫瘤又是哪里來的呢？關于癌癥成因的醫學理論，最早來自希臘文明。受到恩培多克勒四元素學說的影響，希波拉底認為人體存在血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁四種體液。四體液在人體內失去平衡，是各種疾病的根源。希波拉底指出癌癥的成因是黑膽汁過剩，這種理論影響了日后的蓋倫，并由其進一步闡述和發揚，在文藝復興以前被普遍接受。

自文藝復興后，醫學界涌現出許多替代體液理論的新理論。有人認為癌癥源自不正常的淋巴液，有人認為癌癥是外傷造成的。還有人認為癌癥是一種傳染病，這種錯誤的看法一度非常流行，以至于1779年，法國的第一家腫瘤醫院不得不搬到蘭斯城郊外。

1838年，德國波恩大學教授約翰內斯·繆勒觀察到，腫瘤是由細胞構成的，并且是由正常的組織產生的。這種觀點在細胞分裂理論尚未形成的年代非常新穎、難得?？娎盏膶W生菲爾紹沿著這個理論更進一步，提出了“每一個細胞都來自另一個細胞”。菲爾紹還認為，正常細胞是在慢性的刺激中轉化為癌細胞的。這些理論都讓人類接近癌癥的真相。

1915年，日本教授山極勝三郎和市川厚一用煤焦油在兔子的皮膚上誘導了腫瘤。1911年，美國生物學家裴頓·勞斯發現肉瘤病毒可以誘導雞的癌癥，這項研究獲得了1968年的諾貝爾生理或醫學獎。今天的人類知道，各種有害的化合物如酒精、煙草、汽油、石棉等，病毒感染以及各種輻射，都有可能誘導正常細胞轉化為癌細胞。因此，預防和控制病毒感染，避免接觸致癌物質和輻射，對預防癌癥非常重要。

量子物理學家薛定諤在1944年出版了《生命是什么》，開啟了用分子和熱力學視角理解生命的時代。受他鼓舞，沃森和克里克解出了人類遺傳物質脫氧核糖核酸（DNA）的雙螺旋結構，分子生物學的發展從此一日千里。通過大量的分子生物學和遺傳學研究，如今我們知道，癌細胞是正常細胞積累有害的DNA突變形成的。

每一個人類細胞都帶有一套完整的遺傳信息，以DNA分子的形式儲存在細胞核中，被稱為基因組。DNA分子中的遺傳信息包括細胞如何合成每一個蛋白質的組裝圖紙，以及在什么情況下生產每個蛋白質的規則。而這些蛋白質，或作為生化反應的催化劑，或作為分子馬達，或作為控制物質進出細胞的通道，或作為收發信號的裝置，或作為組成細胞骨架的磚瓦，直接或間接影響著每一個生物過程。

一個正常細胞往往需要來自其他細胞的生物信號，才能維持生存、繁殖和移動到其他位置。這些過程都受到嚴格調控，以確保身體運行有條不紊。而受到致癌物、輻射、病毒等影響，或者由于細胞復制DNA時自然出錯，一些細胞的DNA會發生突變。這些突變有時是有害的，而大多數產生有害突變的細胞會被身體修復或清除。

人體有1萬億個左右的細胞，每天有600億細胞要更新，長年累月下來難免有漏網之魚。一些細胞的生存、增殖的調控機制因為DNA突變被破壞，而細胞處理調控失效的保護機制——抗癌基因——也因突變而喪失功能。這些細胞逐漸獲得了無限生存、不受限分裂等能力，形成腫瘤。腫瘤中的一些細胞更是通過新的DNA突變，進一步獲得運動到身體其他部位的能力，這便是腫瘤的轉移。

放射線和化合物：現代癌癥醫學

1895年，德國物理學家威廉·倫琴在研究真空管的高壓放電效應的實驗中，偶然發現一種可穿透紙屏的射線。12月28日，倫琴發表了著名論文《一種新的X射線》。這項研究被媒體報道，連同那張著名的倫琴妻子手骨X光照片傳遍世界。1901年，首屆諾貝爾獎頒發，倫琴獲得了諾貝爾物理學獎。

人們很快想到X射線可以用于癌癥的診斷。然而，早期的X射線診斷使用的劑量驚人。當時的放射科醫生往往在自己的皮膚上進行測試，確定一個可以在皮膚上產生如日曬后紅斑的“紅斑劑量”，以此來估計X射線的用量。不難想象，許多醫生因為反復進行這種測試而得了白血病等癌癥。如今X射線診斷的輻射劑量被大大降低，限制在了安全范圍內。

X射線等放射線也可以用于放射性治療?？茖W家發明了各種技術，減小放射線對正常細胞的傷害。質子治療是目前最先進的放射性治療技術之一，該技術采用高能質子束而不是X射線來治療腫瘤。質子束進入人體后，會逐漸釋放能量，能量釋放的最高點被稱為“布拉格峰”。醫生可以通過調整參數，讓“布拉格峰”位于腫瘤上，在減少傷害正常組織的同時最大化殺傷腫瘤。

人類自古以來試圖用千奇百怪的藥物治療癌癥，無一奏效，直到20世紀，才出現真正有效的抗癌藥物。1942年，醫生嘗試向一位病人的淋巴肉瘤注射芥子氣。之前失敗的治療讓這位病人非常絕望，他同意承擔一切風險試試新的療法。一開始的治療非常成功，腫瘤迅速消退，然而一個多月后，腫瘤開始復發并且產生了抗藥性，最終病人在接受治療96天后死亡。

雖然芥子氣治療癌癥的效果不甚理想，但后來科學家借鑒芥子氣殺滅癌細胞的原理，研制了一系列化療藥。這些藥物用破壞癌細胞DNA的方法消滅癌細胞，被稱為烷化劑。在芥子氣實驗后不久，科學家發現葉酸的類似物氨喋呤可以抑制癌細胞，它的衍生物氨甲喋呤直到今天還是一種常用的化療藥物。

20世紀初，只有少數的癌癥可用手術治愈，醫生對癌癥轉移也束手無策。放療和化療的出現，讓癌癥治療可以到達手術刀不能企及的地方，比如攜帶了血癌或者轉移癌細胞的血液。1956年，醫生用氨甲喋呤首次治愈了轉移癌癥，此后，許多癌癥治愈的方法被陸續發現。即使無法治愈的癌癥，許多也可以通過放化療長期控制病情，延長病人壽命。今天在美國，有2/3的癌癥病人可以在確診后生存超過5年。

個性化的戰斗 癌癥醫學的未來

2002年6月26日，美國總統克林頓在白宮召開記者招待會，宣布人類基因組計劃草圖完成?？肆诸D說：“伽利略通過他的研究，領悟了上帝創造宇宙語言。而通過人類基因組計劃，我們領悟了上帝創造生命的語言?！钡拇_，基因組就像一本天書，生命的秘密都以DNA的形式書寫在其中。

不同的DNA突變，可能產生類似的癌癥癥狀。比如表皮細胞生長因子受體蛋白（EGFR），可以接收來自其他細胞的生長信號。EGFR把信號傳遞給下游的信號蛋白分子，下游分子又把信號傳遞給更下游的分子，最終開啟維持細胞生存和增殖的一系列程序。如果編碼這些蛋白質中任意一個DNA發生突變，產生的突變蛋白就有可能像心懷鬼胎的信使，自己捏造本不存在的指令，讓癌細胞不受控地生存和增殖。這些腫瘤的癥狀可能非常類似，如果醫生一概用EGFR抑制劑來治療，對那些由于下游分子突變產生的腫瘤是毫無作用的。

如果我們用DNA測序技術事先知道腫瘤DNA突變情況，可以制定更準確的醫療方案，這是精準醫療的核心概念之一。一位基因組科學界的權威人士曾預測：“在未來的腫瘤治療中，如果不對腫瘤樣本進行DNA測序，是不負責任的?！?/p>

為獲取人類的全基因組信息，人類基因組計劃耗資超過30億美元。得益于基因組計劃的積累，特別是2005年第二代測序技術問世以后，基因組測序的價格以“超摩爾定律”的速度下降。目前一個全基因組測序的價格已經接近1000美元，這讓基因測序用于癌癥治療成為可能。

除了價格越來越低，DNA測序技術還在其他方面進步。第二代測序的原理是獲得大量很短的DNA信息片段（約150個堿基），然后根據人類基因組計劃獲得的基因組結構把這些短片段拼接起來。然而，腫瘤細胞基因組的結構與正常細胞非常不同，比如一些基因可能因為不正常的復制存在許多重復的拷貝。如果依據正常細胞的基因組結構來還原癌細胞基因組，就是削足適履。現在，許多科學家都在開發各種可以獲得超長DNA信息片段（幾千至上百萬堿基）的第三代測序技術，以獲得更加真實、可靠的腫瘤基因組信息。

另一方面，科學家正在開發只需要單個細胞就可以測序的技術。通過單細胞測序技術，一來我們可以檢測到血液中少量的癌細胞，或者癌癥組織釋放的核酸分子，實現癌癥的早期診斷;二來在研究腫瘤的過程中，科學家可以單獨研究每個細胞的基因組，而不是將它們混為一談。腫瘤中往往有許多不同的細胞群體，這種研究可以幫助我們更好理解腫瘤的形成和生長。

除了DNA測序，免疫治療也提供了更多治療癌癥的可能。我們的免疫系統，就像一個身體內的制藥工廠，免疫系統可以識別并清除身體中的“非我”。癌細胞雖然源自正常細胞，但往往有許多“非我”特征可以供免疫系統識別的。事實上，免疫系統的確清除了大部分的不正常細胞，但是存活下來的癌細胞往往獲得了各種躲過免疫系統的方法。比如正常細胞表面有一種蛋白PD-L1，可以與免疫細胞表面的PD-1相互作用，防止免疫細胞濫殺無辜。癌細胞表面往往也有大量的PD-L1，以躲過免疫細胞攻擊?？茖W家通過開發PD-L1或者PD-1抑制劑，可以促進免疫細胞殺死癌細胞，這種療法目前對許多腫瘤效果顯著。

我們還可以教會自身的免疫系統如何對抗腫瘤。比如，我們可取出病人體內的免疫細胞，用轉基因的方式賦予這些免疫細胞識別和殺傷腫瘤的能力。這些細胞在體外擴增以后，又可以輸送回病人體內，用來治療癌癥。這種被稱為嵌合抗原受體-T細胞（CAR-T）的技術，是目前癌癥治療研究的熱點。

人類可以想象一幅未來癌癥治療的圖景：在未來的醫生看來，每個腫瘤都是獨特的，因此每個患者都需要獨特的治療方案。人工智能會收集腫瘤的DNA序列和其他指標，并對比以往的醫療、科研數據，輔助醫生制定個性化的治療方案。治療的結果又會和腫瘤的數據被一同保存和分析，幫助研究人員、醫生和計算機系統制定更好的治療方案。未來的醫生可能不再偏愛用小分子化合物治療癌癥。身體原本就存在各種機制，可以用更準確、高效的生物大分子識別和清除病害，比如通過免疫系統。免疫系統已經解決了我們遇到的絕大多數病害，我們只需要誘導、幫助它解決剩下的那一點。而在人工智能、自動化和合成生物學技術的幫助下，目前非常昂貴的個性化免疫治療會變便宜。沒人可準確預測未來，即使每個時代最杰出的人物，不管是蓋倫還是豪斯泰德，對癌癥治療做出的判斷，在今天看來都有謬誤甚至荒唐之處。但我們能清楚看到癌癥治療技術在過去100年里取得的巨大進步，許多革命性的技術正在指數式發展，并被應用到癌癥治療中。30年后，筆者會步入老年，而對那時的癌癥治療技術充滿信心。