腫瘤免疫治療藥效如何 5種預測因子幫助患者節約時間金錢

臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益。PD-1藥物的療效和哪些因素有關？以下5種預測因子，希望能夠幫助患者節約時間和金錢。

今年6月、7月，國家食品藥品監督管理局（CFDA）分別批準免疫療法PD-1藥物歐狄沃（Opdivo，以下簡稱“O藥”）、可瑞達（Keytruda，以下簡稱“K藥”）在中國上市。目前，O藥已在全國50多個城市開售，K藥的定價也已出爐。這意味著，國內患者在家門口就能用上全球最先進的抗癌藥物。不過，有患者表示購買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最讓人心塞的是，有些患者花了很多錢，卻沒有得到較好的治療效果。臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益。PD-1藥物的療效和哪些因素有關？這篇文章總結了最近關于預測PD-1療效的相關研究，找出以下5種預測因子，希望能夠幫助患者節約時間和金錢。

A 患者PD-L1表達水平

PD-L1是腫瘤表面用來與T細胞表面PD-1相結合的蛋白，一旦結合就會抑制T細胞的活性。而PD-1/PD-L1抑制劑就是由此開發出來，PD-L1表達得越多，PD-1抑制劑的效果自然也就越好。

在一項胃癌患者PD-1治療研究中，PD-1藥物治療PD-L1陽性的患者，客觀緩解率達到了50.0%，而PD-L1陰性的患者的客觀緩解率則是慘淡的0.0%。因此，PD-L1陽性的患者對PD-1藥物的響應率較高。

在一項名為Keynote052研究中，尿路上皮癌患者接受K藥治療。PD-L1在1%～10%的表達范圍內，隨著PD-L1表達的增高，藥物的療效也相應地越來越好。

B 腫瘤突變負荷（TMB）

TMB是一種定量的生物標志物，它表示了人體內每百萬個堿基中發生錯誤的數量。具有高TMB的腫瘤細胞具有較高的新抗原水平，這被認為可以幫助免疫系統識別腫瘤并刺激抗腫瘤T細胞的增殖和抗腫瘤反應。

《新英格蘭醫學雜志》曾發表過一個有趣的數據，作者將TMB及PD-1治療有效率的臨床結果，匯成一張圖，結果顯示，各大常見腫瘤接受PD-1治療的有效率和TMB大小幾乎是線性關系。TMB越大，PD-1藥有效率就越高。那TMB多少時才算高呢？傳統的檢測技術是采取患者的腫瘤組織（tTMB）來分析患者的TMB，但癌癥患者的腫瘤組織往往難以獲得，因此研究人員找到兩種方式代替傳統的TMB檢測技術，即血液TMB（bTMB）和MUC16突變。

血液TMB，顧名思義，就是在血液中檢測TMB水平。經研究發現，無論是無疾病進展期（PFS）還是總生存期（OS），bTMB≥16的患者使用PD-1藥物更加有效。MUC16是一種能夠編碼腫瘤抗原的基因，若是其發生突變，可能會編碼出新的腫瘤抗原，被免疫細胞識別，從而影響臨床結果。此外，MUC16突變都與患者TMB水平正相關。因此，MUC16突變也可作為評估TMB水平的一項指標。

C 高微衛星不穩定性（MSI-H）

2017年5月23日，美國FDA破天荒宣布：加速批準K藥用于確定有高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷（dMMR）的成人和兒童晚期或轉移性實體腫瘤患者。

這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物來進行的治療方案。MSI-H一戰成名。

微衛星是我們人體基因中的一小段DNA片段。DNA中的堿基對可能由于走丟了或者沒站對位置導致這條隊伍出現了問題，也就形成了微衛星不穩定性。而這種沒排好隊的DNA片段常常出現在腫瘤組織中，我們將其稱之為MSI-H。

在一次胃癌的研究中，7例MSI-H患者經PD-1治療后，客觀緩解率達到了85.7%，有6例都達到了客觀緩解，甚至有2位MSI-H患者腫瘤出現了100%的消退。臨床研究顯示，在53個晚期結直腸癌患者中，有錯配修復缺陷（dMMR）的患者的客觀反應率是50%，而沒有錯配修復缺陷（pMMR）的患者為0%，dMMR 患者的PFS和OS也更長，反應也更持久。由此可見，MSI-H的患者更可能從PD-1藥物中獲益，也才是PD-1藥物比較適合的人群。

D 腫瘤浸潤T細胞含量

PD-1/PD-L1治療的根本在于激活T細胞，使其更好地對抗腫瘤。已有相關報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1藥物將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應較高。日前，已有科學家利用CT成像技術評估腫瘤里面的免疫細胞水平，通過算法給圖像評分。結果發現，評分高的患者的中位生存期（24.3個月）明顯高于評分低的患者（11.5個月），中位生存期提升一年以上，效果非常明顯。也就是說，可以利用CT成像技術評估腫瘤浸潤T細胞水平，預測PD-1的療效。

E 中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）

NLR是指血常規中性粒細胞與其他淋巴細胞計數的比值，它是全身性炎癥的標志物，且與各種癌癥患者的臨床收益相關。它還是預測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標志物。NLR高的癌癥患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短;NLR低的患者，PFS和OS較長。

目前已經有很多證據顯示，NLR<3的患者接受O藥治療有更好的治療結果，反之，療效則會大打折扣，生存期明顯縮短。

最重要的是，NLR是血常規檢測中的一項指標，在全國絕大多數醫院，抽靜脈血查血常規收費在20元左右，既便宜又能有效地預測PD-1療效。

看到這里，那些PD-L1表達水平高、TMB高、MSI-H、殺手T細胞含量高以及NLR低的患者，就別猶豫了，PD-1藥物的療效還是不錯的。隨著免疫療法的發展，科學家們還需不斷進行有關生物標記物的研究。對于癌癥患者來說，尋找適合自己的免疫療法顯得尤為重要。