N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金剛烷甲酰肼的合成

劉 丹， 吳 奎， 李楊紅， 閆智慧

(沈陽化工大學 制藥與生物工程學院， 遼寧 沈陽 110142)

含酰肼結構單元的化合物——N-酰肼化合物在1850年首次被報道[1]，該類化合物是一類被廣泛應用的氮雜原子化合物，并用作許多重要有機分子的合成前體或中間體[2].酰肼骨架不僅是重要的合成單元，而且其作為潛在治療藥物也蘊藏著巨大潛力；酰肼化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗瘧疾、殺蟲、殺菌等廣泛的生物及生理活性[3].梁峰等[4]在基于HIV-1整合酶結構上進行設計，考慮到電子效應和空間效應，采用不同取代的芳香羧酸等為起始原料，經過酰氯化、酯化、肼解等反應，合成N,N-二芳香酰肼類似物.酰肼衍生物主要包括單酰肼和雙酰肼類衍生物，該類化合物基本分子骨架如圖1所示.

圖1 酰肼的結構Fig.1 The structure of hydrazine

目前臨床上使用的抗流感藥金剛烷胺屬于M2 離子通道抑制劑，只對抗A 型流感病毒有效，而對B 型無效[5-6].該藥物對神經系統毒副作用大、易產生耐藥性[7].為了能得到療效優于金剛烷胺、且毒副作用小的化合物，本文以金剛烷甲酸為原料，對金剛烷甲酸的羧基進行結構修飾，在分子中引入肼基，得到一個未見文獻報道的金剛烷二酰肼化合物，即N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金剛烷甲酰肼，目標化合物(5)的合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 分析儀器及實驗試劑

1.1.1 分析儀器

紫外分析儀：ZF-Ⅰ型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠；分析天平：沈陽杰龍有限公司；質譜：Thermo-Finnigan LCQ 質譜儀測定.

1.1.2 實驗試劑

實驗試劑級別及來源如表1所示.

表1 實驗試劑Table 1 The reagents used in the experiments

注：試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 金剛烷甲酰肼(3)的制備

參考文獻[8]、[9]的方法，金剛烷甲酸與甲醇在濃硫酸催化下，通過酯化反應得到金剛烷甲酸酯，白色晶體，收率84.69 %，mp 38～39 ℃.金剛烷甲酸酯與質量分數為80 %的水合肼在無水乙醇溶液中回流反應，反應結束后，冷卻，靜置一段時間，邊攪拌邊加水，析出白色沉淀，抽濾，洗滌，烘干，得金剛烷甲酰肼，白色固體，收率57.79 %，mp 154～157 ℃.

1.2.2 對羥基苯甲酰氯(4)的制備

稱取0.32 g(2.33 mmol)對羥基苯甲酸于250 mL三頸瓶中，攪拌.在室溫下緩慢滴加 5 mL氯化亞砜.滴加完畢，緩慢升溫到回流溫度，反應結束，旋蒸出過量的氯化亞砜，得到的對羥基苯甲酰氯直接用于下一步反應.

1.2.3N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金剛烷甲酰肼(5)的制備

參考李德江的方法[10]，稱取0.19 g(0.98 mmol)金剛烷甲酰肼于250 mL三頸瓶中，加入10 mL二氯甲烷溶解.加入0.20g(1.89 mmol)無水碳酸鈉，攪拌.取0.33 g(2.11 mmol)對羥基苯甲酰氯，加入適量二氯甲烷稀釋，緩慢滴加到三頸瓶中，逐漸升溫至回流溫度.反應結束后，加水析出沉淀，過濾，得產物(5)，收率19.83 %，mp 271～273 ℃， ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-.

2 結果與討論

(1) 確立了金剛烷甲酰肼的合成路線，將金剛烷甲酸首先合成甲酯，金剛烷甲酸甲酯再與質量分數為80 %的水合肼為反應物，乙醇為溶劑，在回流溫度下反應，金剛烷甲酰肼產率為57.79 %.

(2) 氯化亞砜可廣泛用于各種羧酸的酰氯制備，產物除酰氯外，還有SO2和HCl兩種氣體，操作簡便，因此，用氯化亞砜作為制備對羥基苯甲酰氯的氯化劑.

(3) 對羥基苯甲酰氯與金剛烷甲酰肼物質的量之比小于2，主要生成N-對羥基苯甲酰基金剛烷甲酰肼，羥基苯甲酰氯與金剛烷甲酰肼的投料配比為2.2∶1(摩爾比).

(4) 化合物5的ESI-MS譜圖如圖2所示.

圖2 化合物5的ESI-MS譜圖Fig.2 The ESI-MS of compound 5

目標產物5結構經ESI-MS確證，化合物5的相對分子質量是434.18，以Thermo-Finnigan LCQ 質譜儀、ESI源在負離子模式下測定，ESI-MS(m/z):433.4(M-H)-，目標化合物結構正確.

3 結 論

以金剛烷甲酸為原料，合成了N-[4′-(4″-羥基-苯甲酰氧基)-苯甲酰基]-金剛烷甲酰肼，化合物結構經ESI-MS譜圖確證結構正確，該化合物為未見文獻報道的新化合物.

：

[1] 柯少勇，孫婷婷，梁英，等.具有生物活性的酰肼衍生物的研究進展[J].有機化學，2010，30(12)：1820-1830.

[2] SCHMIDT E W.Hydrazine and Its Derivatives:Preparation,Properties,Applications[M].2nd ed.New York:Wiley—Interscience,1985:1006-1007.

[3] FREEMAN N S,HUREVICH M,GILON C.Synthesis ofN′-substituted Ddz-Protected Hydrazines and Their Application in Solid Phase Synthesis of Aza-Peptides[J].Tetrahedron,2009,65(8):1737-1745.

[4] 梁峰,李科,李國秀,等.基于HIV-1N,N-二芳香酰肼類似物的合成[J].第二軍醫大學學報,2006,27(6):690-693.

[5] 殷璐,蔣建東.抗流感病毒藥物研究進展[J].中國新藥雜志,2004,13(8):685-687.

[6] 張強,趙慶杰,熊瑞生,等.抗流感病毒藥物研究進展[J].藥學學報,2010,45(3):289-299.

[7] SAITO R,LI D J,SUZUKI H.Amantadine-Resistant Influenza A(H3N2) Virus in Japan,2005-2006 Season[J].N Engl J Med,2007,356(3):312-313.

[8] Hassan G S,EL-EMAM A A,GAD L M,et al.Synthesis,Antimicrobial and Antiviral Testing of Some New 1-Adamantyl Analogues[J].Saudi Pharmaceutical Journal,2010,18(3):123-128.

[9] 劉丹,吳奎,李楊紅,等.N-苯甲酰基金剛烷甲酰肼類化合物的合成[J].北方藥學,2016,13(5):123-124.

[10] 李德江,葛正紅.2-苯基-5-芳基-1,3,4-二唑的合成與表征[J].合成化學,2004(6):532-535.