中老年朋友：您知道脂蛋白(a)增高對(duì)人體的危害嗎

文/中日醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/壹 圖

大多數(shù)心腦血管疾病的患者，對(duì)于膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇可能已經(jīng)熟知，而對(duì)于脂蛋白(a)[Lp(a)]就比較陌生了。

血脂是以各種脂蛋白顆粒的形式在血液中存在并運(yùn)輸?shù)摹＿@些血脂顆粒主要有乳糜微粒(CM)、低密度脂蛋白顆粒(LDL)、中間密度脂蛋白顆粒(IDL)、極低密度脂蛋白顆粒(VLDL)、高密度脂蛋白顆粒(HDL)和脂蛋白(a)顆粒等。每種脂質(zhì)顆粒是由各種載脂蛋白為核心，外面包裹有膽固醇、膽固醇酯、磷脂等成分。載脂蛋白的種類決定了脂質(zhì)顆粒的類型。

一般血脂化驗(yàn)單不能檢查脂蛋白顆粒多少，僅能檢查各種脂質(zhì)顆粒中膽固醇的含量和各種載脂蛋白，包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)、甘油三酯 (TG)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)和脂蛋白(a)等。TC是指所有脂質(zhì)顆粒中的膽固醇的總量，LDL-C是指LDL顆粒中含有的膽固醇，HDL-C是指HDL顆粒中含有的膽固醇，TG是血中的中性脂肪。ApoA主要存在于HDL顆粒中，而ApoB的亞型ApoB-100則主要存在于LDL顆粒中。所以HDL-C水平與ApoA水平是平行的，而LDL-C水平與ApoB-100的水平也是平行的。至于IDL和VLDL等顆粒中的膽固醇則都包括在總膽固醇中。流行病調(diào)查顯示，LDL-C或TC水平是心腦血管病發(fā)病率和死亡率獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，HDL-C則與心腦血管病發(fā)病率和死亡率呈負(fù)相關(guān)(保護(hù)因素)。至于TG，受飲食影響較大，流行病調(diào)查也顯示餐后2小時(shí)甘油三酯水平與冠心病發(fā)病率和死亡率相關(guān)。迄今為止，大量臨床研究顯示，降低LDL-C和TC水平，可以大幅度降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。降低TG和升高HDL-C的臨床試驗(yàn)均未獲成功。因此目前國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南都把重點(diǎn)放在制定各種心腦血管病危險(xiǎn)因素人群LDL-C的降低標(biāo)準(zhǔn)上，在改變生活方式的基礎(chǔ)上，使用他汀類藥物降低LDL-C，使之達(dá)標(biāo)。目前還沒有證據(jù)證明用藥物升高HDL-C和降低TG，可以降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。對(duì)于Lp(a)，更是鮮有提及。

那么，Lp(a)這種血脂顆粒在心腦血管疾病中到底起什么作用？有沒有藥物可以降低Lp(a)？降低Lp(a)能否使患者獲益？

Lp(a)的結(jié)構(gòu)

Lp(a)是一種特殊獨(dú)立的血漿脂蛋白顆粒，是1963年挪威遺傳學(xué)家Berg在研究低密度脂蛋白的遺傳變異時(shí)發(fā)現(xiàn)的。Lp(a)顆粒與LDL顆粒類似，也含有ApoB-100，并富含膽固醇，但是與LDL顆粒的區(qū)別在于其還結(jié)合有一個(gè)載脂蛋白(a)[Apo(a)]。Apo(a)是一種親水性糖蛋白，與ApoB-100結(jié)合，共同組成Lp(a)的載脂蛋白。Lp(a)與遺傳關(guān)系較大。

Lp(a)對(duì)人體的危害

1實(shí)驗(yàn)室研究顯示，Lp(a)有促炎癥作用、促動(dòng)脈粥樣硬化作用和促血栓形成作用。這些作用在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中舉足輕重。因此，其致動(dòng)脈粥樣硬化作用與LDL顆粒相似。多項(xiàng)關(guān)于Lp(a)與冠心病的發(fā)病率和死亡率流行病調(diào)查的薈萃分析顯示，Lp(a)水平從25mg/dl(毫克/分升)開始，隨著Lp(a)水平升高，非致死性心梗及冠心病死亡率也升高，兩者呈曲線相關(guān)。孟德爾隨機(jī)研究和全基因關(guān)聯(lián)研究也顯示，Lp(a)與非致死性心梗及冠心病死亡率呈線性相關(guān)。這些研究均證明，Lp(a)是心血管病與遺傳相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2Lp(a)還與主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄有關(guān)，2010年的一項(xiàng)研究顯示，Lp(a)≥50mg/dl的患者與Lp(a)＜50mg/dl 的患者比較，主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄的危險(xiǎn)性增加3.46倍。在Lp(a)、氧化磷脂(ox-PL)和自體毒性(autoxin)三個(gè)與主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄相關(guān)的危險(xiǎn)因素中，Lp(a)的危險(xiǎn)性最高。

3Lp(a)具有促血栓形成的作用。Lp(a)的促血栓形成作用主要與其中的載脂蛋白Apo(a)有關(guān)。Apo(a)是一種親水性糖蛋白，可通過幾個(gè)途徑干預(yù)纖溶過程，從而促進(jìn)血栓形成和栓塞的發(fā)生。

4Lp(a)對(duì)腎臟有損害作用。氧化后形成氧化Lp(a)[oxLp(a)]，有損害腎動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的作用，并能增加血管張力，影響腎小球的血流動(dòng)力學(xué)，加速腎臟疾病的進(jìn)展。許多腎臟疾病腎小球內(nèi)有Lp(a)的沉積，且沉積的程度與腎小球硬化的程度相關(guān)。腎功能減退患者血清Lp(a)水平升高，Lp(a)的水平和肌酐清除率存在恒定的關(guān)系。腎臟移植后血清Lp(a)水平大多數(shù)是下降的。

5糖尿病患者可能有Lp(a)血清水平明顯升高。Lp(a)水平的升高是糖尿病并發(fā)微血管病變、冠心病的一個(gè)重要因素，其作用方式與Lp(a)致動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。

6子宮內(nèi)膜異位癥患者中也發(fā)現(xiàn)有Lp(a)水平升高，提示性激素對(duì)Lp(a)血清濃度也有影響。

Lp(a)多少才算增高

Lp(a)主要在肝臟合成后分泌入血，血漿Lp(a)濃度主要取決于Lp(a)的合成速率，而與分解速率基本無關(guān)。人群中Lp(a)濃度個(gè)體差異極大，這種差異最主要由其載脂蛋白Apo(a)的基因決定。

目前Lp(a)的正常值還沒有統(tǒng)一，一般認(rèn)為最佳Lp(a)水平為＜30mg/dl，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)推薦＜50mg/dl，德國(guó)給高Lp(a)患者做血漿置換的標(biāo)準(zhǔn)是Lp(a)＞60mg/dl 。

怎樣降低Lp(a)

Lp(a)不受飲食、運(yùn)動(dòng)等的影響。

假定一位Lp(a)值為150mg/dl的患者，用他汀類藥物治療可降低LDL-C，卻 可 使Lp(a)升 高10%～20%。這可能會(huì)部分抵消他汀類藥物的獲益。煙酸類、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草菌素9抑制劑(PCSK9抑制劑)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(CETP抑制劑)及米泊美生(mipomersen)等可以將Lp(a)降低20%～30%，血漿置換治療每次可使Lp(a)降低30%～35%，反義寡核苷酸技術(shù)可以將Lp(a)降低80%～99%。

米泊美生屬于反義核酸類藥物，與載脂蛋白ApoB-100蛋白的信使核糖核酸(mRNA)編碼區(qū)互補(bǔ)配對(duì)，抑制ApoB-100的翻譯與合成，可以降低以ApoB-100為主要載脂蛋白的脂蛋白顆粒。米泊美生目前已經(jīng)在國(guó)外上市，但是在我國(guó)還沒有上市，其適應(yīng)證是純合子型的家族性高膽固醇血癥，但有較嚴(yán)重的肝損害和脂肪肝等副作用。

CETP抑制劑可以抑制膽固醇酯的降解，因而可以升高HDL，曾作為可以明顯升高HDL-C的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但是均以失敗告終，目前國(guó)內(nèi)外還都沒有上市。

PCSK9抑制劑目前已在歐美上市，我國(guó)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，尚未上市。這是一種單克隆抗體，可與肝細(xì)胞膜表面的PCSK9蛋白結(jié)合，并使之失活，而PCSK9蛋白本來是要與肝細(xì)胞膜表面的LDL受體結(jié)合的。抑制PCSK9的結(jié)果是增加肝細(xì)胞膜表面LDL受體的活性，使其更多地?cái)z取血液中的LDL顆粒，從而降低血LDL-C。

反義寡核苷酸技術(shù)就是選擇一個(gè)核苷酸片段與Lp(a)的載脂蛋白Apo(a)上的mRNA編碼配對(duì)，抑制mRNA翻譯合成Lp(a)。這是比較理想的降低Lp(a)的方法，但是離研發(fā)出新藥上市還有一段時(shí)間。

一般如果患者LDL-C和Lp(a)均增高，應(yīng)當(dāng)用他汀類藥物盡力使LDL-C先達(dá)到血脂指南要求的標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)如果Lp(a)＞50mg/dl，可考慮合用煙酸類藥物。用藥物降低Lp(a)能否進(jìn)一步減少心腦血管病的發(fā)病率和死亡率，減少主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄的發(fā)生或延緩其進(jìn)展，還有待隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)的證據(jù)。