腎損傷分子-1對(duì)梗阻性腎病圍手術(shù)期腎功能改變的評(píng)估意義

郭利 艾曉林 許倩 遲強(qiáng) 李紅陽(yáng) 王志勇?

梗阻性腎病是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)病，臨床上缺乏敏感性標(biāo)志物對(duì)其圍手術(shù)期腎功能變化的監(jiān)測(cè)，傳統(tǒng)標(biāo)志物Scr、BUN受飲食等因素影響不能滿足臨床檢測(cè)需要，新型腎損傷標(biāo)志物腎損傷分子-1（KIM-1）的出現(xiàn)在急性腎損傷方面已得到廣泛研究，但在單側(cè)梗阻性腎病圍手術(shù)期腎功能變化報(bào)道較少。本文擬探討尿KIM-1在單側(cè)梗阻性腎病圍手術(shù)期腎功能變化的評(píng)估意義。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2013年1月至2015年12月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院?jiǎn)蝹?cè)梗阻性腎病患者38例，男19例，女19例；平均年齡（48.16±12.03）歲。另選取11例體檢健康者為對(duì)照組，平均年齡（30.45±7.26）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后檢查明確診斷為單側(cè)梗阻性腎病對(duì)側(cè)腎功能正常患者，且年齡≥18歲，無(wú)其他系統(tǒng)疾病。（2）入院前無(wú)原發(fā)性腎臟疾病史（包括：原發(fā)或繼發(fā)性腎小球和腎小管間質(zhì)性疾病等）。（3）近期未使用腎毒性藥物史、無(wú)感染、中毒、創(chuàng)傷等其他原因引起的急性腎損傷病史。腎損傷程度分組依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)［1］：依據(jù)99mTc-DTPA核素腎動(dòng)態(tài)顯像測(cè)定患腎的GFR分為：A組：腎功能正常15例［GFR＞40ml/（min·1.73m2）］；B組： 輕 度 損 傷 12例［20ml/（min·1.73m2）＜GFR≤40ml/min）］；C組：中度損傷6例［10ml/（min·1.73m2）＜GFR≤20ml/（min·1.73m2）；D 組 ：重度損傷 5例［（GFR＜10ml/（min·1.73m2）］；E組：健康對(duì)照。

1.2 方法 所有患者行常規(guī)術(shù)前檢查，包括：生化全項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、血常規(guī)、尿常規(guī)、血型、術(shù)前兩項(xiàng)、尿培養(yǎng)+計(jì)數(shù)+藥敏、HIV、TP兩項(xiàng)、泌尿系X線平片（KUB）、常規(guī)心電圖、胸部DR片、泌尿系統(tǒng)超聲、泌尿系統(tǒng)CT、核素腎動(dòng)態(tài)顯像+GFR測(cè)定等。根據(jù)患腎發(fā)生梗阻的原因、部位和患者全身狀況等，選擇不同的手術(shù)方案以解除梗阻。其中經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)（PCNL）19例；經(jīng)尿道輸尿管鏡碎石術(shù)4例；腎盂輸尿管切開(kāi)取石術(shù)10例；腎盂輸尿管離斷成型術(shù)4例；輸尿管粘連松解1例。尿KIM-1檢測(cè)：患者清晨留取血、尿標(biāo)本，完善術(shù)前常規(guī)、生化指標(biāo)等檢查。并以無(wú)菌尿杯留取中段尿10ml，室溫靜置30min，4℃下3000r/min離心15min，收集上清液1ml于Eppendorf管內(nèi)-80℃保存，健康體檢者尿液標(biāo)本留取方法同前，通過(guò)ELISA法集中檢測(cè)尿KIM-1表達(dá)水平（試劑盒購(gòu)自上?？婆d商貿(mào)公司）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示。兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組之間比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA），采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，應(yīng)用曲線下面積（AUC）對(duì)尿KIM-1診斷單側(cè)梗阻性腎病腎損傷的敏感度和特異度進(jìn)行評(píng)價(jià)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KIM-1在術(shù)前、后不同時(shí)間的表達(dá)比較 KIM-1術(shù)前各組中表達(dá)水平均高于健康對(duì)照組（P＜0.05），正常組與輕度損傷組比較及正常組、輕度損傷組與中度、重度損傷組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但中度與重度損傷組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），各組術(shù)后不同時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 KIM-1在術(shù)前、后不同時(shí)間的表達(dá)比較（x±s）

2.2 ROC曲線分析 術(shù)前診斷腎損傷時(shí)KIM-1ROC曲線下面積最大，敏感度最高（P＜0.01）。

表2 術(shù)前ROC曲線相關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)

2.3 術(shù)前、術(shù)后第7天患腎GFR與KIM-1比較 尿KIM-1術(shù)前隨患腎GFR的下降表達(dá)水平逐漸增高。正常組和輕度損傷組術(shù)后第7天尿KIM-1的表達(dá)較術(shù)前有增高趨勢(shì)，以輕度損傷組明顯，輕度損傷組術(shù)后的患腎GFR較術(shù)前增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中度以上損傷組術(shù)后患腎GFR與尿KIM-1表達(dá)均無(wú)明顯改變。

表3 術(shù)前、術(shù)后第7天患腎GFR與KIM-1比較（x±s）

2.4 KIM-1、Scr、BUN與患腎GFR的相關(guān)性 術(shù)前相關(guān)系數(shù)分別為：r=-0.441，P＜0.01；r=-0.115，P＞0.05；r=0.019，P＞0.05；術(shù)后第 7天相關(guān)系數(shù)分別為 ：r=-0.394，P＜0.05；r=-0.073，P＞0.05；r=-0.035，P＞0.05；尿KIM-1在術(shù)前及術(shù)后第7天與患腎GFR均呈負(fù)相關(guān)，Scr、BUN與患腎GFR無(wú)相關(guān)性。

3 討論

結(jié)石等原因所致的單側(cè)梗阻性腎病發(fā)病率不斷增加，由此引發(fā)的患腎功能不可逆性損害也在逐漸增多，有些患者早期缺乏明顯臨床癥狀和體征，經(jīng)常在體檢時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn)，未能對(duì)原發(fā)病進(jìn)行及時(shí)診治及腎功能變化的監(jiān)測(cè)，隨著患腎GFR進(jìn)行性降低，對(duì)側(cè)腎臟出現(xiàn)代償作用以維持機(jī)體正常代謝，臨床常用指標(biāo)不能準(zhǔn)確反映患腎功能損傷程度，從而忽略對(duì)患腎功能損傷的重視。

近年來(lái)研究顯示尿KIM-1在缺血損傷后形態(tài)相對(duì)完整的腎近曲小管上皮細(xì)胞高表達(dá)，在正常的成人肝、腎、脾中僅微量表達(dá)，腎遠(yuǎn)曲小管和腎小球并不表達(dá)，腎小管完全萎縮時(shí)也不表達(dá)，在損傷與修復(fù)的過(guò)程中持續(xù)增高［2］，KIM-1在跨膜區(qū)附近裂解并釋放出可溶性片段由尿中排出，在缺血性腎損傷后12h尿中即可以測(cè)得［3］，早于Scr、BUN等指標(biāo)，在尿液與腎組織中的表達(dá)一致，ELISA法能快速檢測(cè)、重復(fù)性好、敏感度高。研究表明KIM-1是反映腎損傷早期敏感性、特異性的生物學(xué)標(biāo)志物之一［4］。

本資料顯示，KIM-1在單側(cè)梗阻性腎病患者術(shù)前尿液中的表達(dá)水平均高于健康對(duì)照組，并隨患腎GFR的下降呈逐漸增高趨勢(shì)，各組圍手術(shù)期KIM-1不同時(shí)間的表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但患腎功能正常組和輕度損傷組術(shù)后尿KIM-1的表達(dá)水平較術(shù)前有所增高，以輕度損傷組略明顯，同時(shí)輕度損傷組術(shù)后的患腎GFR較術(shù)前有所恢復(fù)。術(shù)前及術(shù)后第7天KIM-1、Scr、BUN與患腎GFR相關(guān)性分析顯示：KIM-1呈中等負(fù)相關(guān)；由此推測(cè)當(dāng)腎功能輕度損傷時(shí)解除梗阻后腎功能即可得到一定程度的恢復(fù)，尿KIM-1的表達(dá)水平隨之增高可能是因參與受損傷細(xì)胞的替代或損傷修復(fù)過(guò)程有關(guān)［5］。通過(guò)ROC曲線分析顯示KIM-1曲線下面積最大、敏感度最高，Scr、BUN與患腎GFR無(wú)明確相關(guān)性，臨床以99mTc-DTPA核素腎動(dòng)態(tài)顯像作為GFR測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)［6］來(lái)評(píng)價(jià)尿KIM-1的變化，以上結(jié)果提示KIM-1作為腎損傷敏感標(biāo)志物在單側(cè)梗阻性腎病腎損傷診斷及術(shù)后腎功能監(jiān)測(cè)方面優(yōu)于Scr、BUN。

本資料重度損傷組5例患者中2例患者5ml/（min·1.73m2）＜GFR＜10ml/（min·1.73m2）， 患 腎GFR 分 別 為 9.22、9.88ml/（min·1.73m2）， 尿 KIM-1的表達(dá)分別為98.44、78.0ng/L明顯增高；只有患腎GFR為9.88ml/（min·1.73m2）的患者進(jìn)行了輸尿管鏡手術(shù)治療，術(shù)后尿KIM-1的表達(dá)水平分別為82.68、104.67、92.56、83.42ng/L，根據(jù)KIM-1的表達(dá)特性推斷重度腎損傷的患者梗阻解除術(shù)后腎功能是否還有望進(jìn)一步恢復(fù)。另外3例患者GFR＜5ml/（min·1.73m2）分別為 3.42、2.72、2.07ml/（min·1.73m2），患腎已經(jīng)萎縮，尿KIM-1分別為60.65、47.01、45.10ng/L表達(dá)濃度較前2例患者明顯降低。Chaturvedi等［7］研究證實(shí)KIM-1持續(xù)表達(dá)在腎損傷過(guò)程中，直至損傷的腎小管上皮細(xì)胞完全修復(fù)。腎萎縮后還有一定殘存功能，如無(wú)并發(fā)癥的情況下是否考慮保留腎臟。

尿KIM-1作為腎損傷的敏感、穩(wěn)定性標(biāo)志物，留取標(biāo)本簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、ELISA法可重復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，有助于單側(cè)梗阻性腎病不同程度腎損傷的診斷及術(shù)后早期腎功能變化的監(jiān)測(cè)，及對(duì)臨床治療起到指導(dǎo)作用。此次收集的樣本量有限，術(shù)后觀察時(shí)間短，能否作為單側(cè)梗阻性腎病腎損傷敏感標(biāo)志物應(yīng)用于臨床還需要多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的觀察研究加以證實(shí)，該實(shí)驗(yàn)可為進(jìn)一步的研究提供基礎(chǔ)。

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