造血干細胞歸巢記

文/邱晨輝

▲潘巍峻等人在觀察斑馬魚（圖/中科院上海營養與健康研究院、中科院科技攝影聯盟）

圖/東方IC

英國魔法師紐特·斯卡曼德在全世界尋找神奇動物的下落。在“麻瓜”世界，有一幫科學家鉆進了斑馬魚的體內，他們利用活體免疫熒光標記、遺傳調控和圖形重構計算等“魔法”，追蹤到了生物體內“最神奇細胞”的行蹤。

中科院上海營養與健康研究院研究員潘巍峻帶領其研究團隊，在國際上首次高清晰解析了體內造血干細胞歸巢的完整動態過程，該研究成果于北京時間11月20日于《自然》雜志在線發表。

令人驚訝的是，做出這一成果的科研團隊平均年齡只有27.2歲。潘巍峻還頗為自豪地曬出了團隊合影，上面洋溢著笑容和朝氣，“請大家看，這就是我和我的90后們！”

白血病終結者

走進潘巍峻位于上海營養與健康研究院的實驗室，首先映入眼簾的是五顏六色的紙條，黃色紙條寫著實驗魚的出生日期，紅色紙條提示“多喂食”，白色紙條則寫著實驗數據，這些琳瑯滿目的記錄之中，藏著一個和人們生活并不遠的關鍵詞：造血干細胞。

中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員、中國科學院大學博士生導師景乃禾介紹，造血干細胞是最早應用于臨床治療的一種干細胞。一個典型的例子就是白血病，這類疾病大部分原因歸根溯源就是造血機能出現障礙，隨著干細胞移植技術的不斷發展，白血病有望不再是人人聞之色變的“血癌”。

不過，這一切的前提是，造血干細胞的正確“歸巢”。

所謂“歸巢”，是指造血干細胞在循環中游走，尋找其最適宜的微環境的過程，而只有尋找到自己的“家”，干細胞才能有效地發揮其功能。

不過，有關造血干細胞如何歸巢，科學上知之甚少。

景乃禾說，骨髓移植通常會從供髓者中獲取幾千萬個細胞，這其中，造血干細胞約有幾百萬個，而真正成功歸巢的造血干細胞則更少，客觀上造成了一定程度的細胞浪費。

換句話說，一旦理解了造血干細胞的歸巢過程，就不再需要抽取如此大量的細胞，可大大提升骨髓移植效率。

這也是潘巍峻團隊研究這一問題的出發點。

走前人沒走過的路必須冒險

要摸清楚造血干細胞的歸巢路線，以及其停留位置和時間的規律難度不小：造血干細胞“回家”是一個時間、空間跨度都相當大的生命過程，已有的生物學研究系統都難以做到在宏觀和微觀水平同時解析該過程。

用潘巍峻的話說，顯微鏡只能解決“顯微”的問題，但生物體的生命過程是個宏觀現象，這一點又如何解決呢？

潘巍峻團隊決定先從研究方法上著手，摒棄傳統的研究系統。

這是一套全新的、可完整解析體內造血干細胞歸巢全過程的研究體系，屬于潘巍峻團隊首創——采用可變色熒光蛋白，建立造血干細胞標記系統，在高分辨率共聚焦熒光顯微鏡下，可從宏觀到微觀，生動呈現出新生造血干細胞歸巢全過程。

“這很大膽，沒有人這么做過。”29歲的博士生薛文志說，最初團隊也是沿用傳統方法，反復嘗試，但最終無果。

事后薛文志感慨：“我們是站在巨人的肩膀上尋找一個新的突破口，逐步得出新的結論，建立自己的研究體系，是一個螺旋上升的過程。盡管，這個過程很坎坷。”

“走前人沒走過的路，必須冒險，這在科學探索上無可避免。”在潘巍峻看來，倘若只做繼承過去的課題或者只會緊跟學術熱點，到最后無非是重新證實別人的重要性，缺少科學探索的意義。

煎熬中收獲成就感和幸福感

斑馬魚是潘巍峻團隊選擇的實驗對象，這種脊椎動物的神經系統、心臟、腎臟以及主要造血組織都和人類十分相似，而且，其胚胎全身透明便于觀察。潘巍峻團隊把斑馬魚尾部造血組織中造血干細胞停留的時間和空間規律解析了出來。

最終，這支團隊發現了造血干細胞歸巢停留具有“熱點區域”，“造血干細胞從誕生的那一刻起，就具有歸巢能力，而且歸巢之后很活躍，忙著分化增殖，顧不上在‘家’休息。”

令人驚喜的是，他們還意外發現了一種全新的微環境細胞，并將其命名為“先導細胞”——就像去大戲院看戲，先要買票，如果去晚了，查票員會先驗票，打著電筒引導你到座位后再離開。先導細胞就像這個查票員。

有人將這些成果形容為對造血干細胞“回家”之路的高清“直播”。但為了這場“直播”大戲，科研人員搭建舞臺、訓練演員歷時6年，背后是對造血干細胞停留位置和時間的大量統計、計算、分析，以及數不清的日日夜夜。

最初，潘巍峻并不確定“路究竟在何方”，有時也懷疑“自己是否膽子太大了”：那是2014年，團隊遇到用什么成像手段來解析歸巢過程的問題，這需要大量對照和重復實驗。

這一做，就是一年半的時間。

回憶起那段時光，薛文志說：“太難熬了，甚至想放棄！”由于建立成像系統時，沒有考慮到光毒性，實驗結果大多是一些假象，他們總覺得有些什么不對勁，掙扎了三四個月，最后決定改進實驗條件。

直到2015年，才開始出現轉機。科研團隊第一次在活體內觀察到了造血干細胞的行為，眼前的景象“非常生動”。

薛文志記得，當時整個團隊為之振奮。仔細研究后，他們很快發現，最新的景象和傳統文獻里的描述“大不一樣”，這讓他們更加欣喜。

“當等待已久的成果呈現在你面前，就像是追了很久的女孩子，你向她告白時，驚喜地聽到，她也喜歡你，這是很有成就感和幸福感的瞬間。”薛文志給出這樣一個比喻。

接下來又是3年的實驗，反復驗證。2017年底，潘巍峻團隊向《自然》雜志投了論文，從投稿到接收僅用了6個月。

特別能吃苦的90后

不同于人們對90后的某些刻板印象，潘巍峻對團隊里這些年輕人的評價是“特別能吃苦，超級拼”。

干細胞一個小小的“回家”行為異常復雜，科研人員通過儀器設備所看到的，既有真正的“回家”，也有假象的“路過”。90后團隊去偽存真，總結出一個規律，即只有那些停留30分鐘以上的，才能稱其為“回家”或者“歸巢”。

這就需要長時間持續地觀察。實驗趕進度時，潘巍峻和他的3位博士生即此次論文的3位共同第一作者李丹彤、薛文志和李美“三班倒”：有人負責白天，有人負責從深夜盯到凌晨，有人則從凌晨爬起來負責盯到太陽曬到頭頂，“每天只睡4到6個小時，就連走路也在全速開動腦筋”。

“要保護他們對科研的興趣還有熱情，在此基礎上建立信心，最終堅定攻克問題的信念。”潘巍峻說，正如“先導細胞”一樣，導師也有“導”之義——不是代替學生完成每一件事，而是用正確的方式引導他們去獨立思考，團結協作，敢于為科研獻身。（據《中國青年報》）※