基于代謝組學(xué)探討中醫(yī)藥防治痛風(fēng)的研究思考

顧雯靚　牛曉亞

【摘要】 痛風(fēng)是以高尿酸血癥為生化基礎(chǔ)的臨床常見病。基于代謝組學(xué)可以構(gòu)建該病的生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)體系，并對(duì)中草藥治療該病的機(jī)制做出生理病理學(xué)闡釋。然而在痛風(fēng)中醫(yī)證候生物標(biāo)志物的建立、代謝組學(xué)相關(guān)動(dòng)物模型的選擇及中藥提取物相關(guān)臨床研究這三方面仍需研究思考。

【關(guān)鍵詞】 代謝組學(xué)； 中醫(yī)臨床； 痛風(fēng)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.8.091 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）08-0182-03

Study on Prevention and Treatment of Gout in TCM Based on Metabonomics/GU Wenliang，NIU Xiaoya.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（8）：182-184

【Abstract】 Gout is a common clinical disease with hyperuricemia as its biochemical basis.Based on metabonomics，we can construct a biomarker evaluation system for this disease，and make a physiological and pathological interpretation of the mechanism of Chinese herbal medicine in the treatment of the disease.However，there are still three aspects to be considered in the establishment of TCM Syndromes of gout，the establishment of biomarkers，the selection of animal models related to metabonomics and the related clinical studies of traditional Chinese medicine extracts.

【Key words】 Metabonomics； Traditional Chinese medicine； Gout

First-authors address：General Hospital of Civil Aviation，Beijing 100020，China

代謝組學(xué)作為后基因時(shí)代新興起的一門學(xué)科，因其能夠全面反映中醫(yī)藥治療疾病的生物標(biāo)志物變化及藥理機(jī)制，被廣泛應(yīng)用于臨床各個(gè)系統(tǒng)的疾病研究。痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄過(guò)少相關(guān)。因此本文通過(guò)論述代謝組學(xué)的優(yōu)勢(shì)，分析痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，對(duì)中醫(yī)防治痛風(fēng)的臨床研究方向做出思考。

1 代謝組學(xué)及其研究?jī)?yōu)勢(shì)

代謝組學(xué)是研究生物體對(duì)外源性物質(zhì)刺激、環(huán)境變化、遺傳修飾所做出的所有代謝應(yīng)答全貌及動(dòng)態(tài)變化過(guò)程的一門學(xué)科，與現(xiàn)代分析技術(shù)、生物信息學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)存在交叉關(guān)系，歸屬分子生物學(xué)范疇。研究對(duì)象即小分子代謝產(chǎn)物（相對(duì)分子質(zhì)量<1 000）。研究核心是指在特定的時(shí)間和條件下，對(duì)生物體全部細(xì)胞小分子代謝產(chǎn)物的定量分析，側(cè)重于機(jī)體代謝產(chǎn)物組成、特性、變化規(guī)律的研究，注重尋找疾病發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)記物和指紋信息，從而分析生物細(xì)胞代謝產(chǎn)物的全貌。因此對(duì)比基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、糖組學(xué)、脂組學(xué)、藥物基因組學(xué)，代謝組學(xué)的研究結(jié)果能夠反映疾病生理病理中生物標(biāo)志物的全面變化，有效地反映出中草藥干預(yù)所達(dá)到的分子生物信息改變，更適合中醫(yī)臨床研究的應(yīng)用，這是其他組學(xué)所不能相比的[1-2]。

1.1 代謝組學(xué)符合整體觀念

基于“天人合一”的思想，古人構(gòu)建出中醫(yī)特色理論整體觀，內(nèi)涵為人體自身是一個(gè)有機(jī)的整體，并且與外界環(huán)境構(gòu)成一個(gè)整體。依據(jù)整體觀理論指導(dǎo)臨床要“見微知著”，注重“三因制宜”。而代謝組學(xué)所研究的生物體液可以直接反應(yīng)人體病理生理狀態(tài)，放大基因與蛋白表達(dá)的細(xì)小變化，從而達(dá)到見微知著的目的[3]。同時(shí)代謝組學(xué)可以比較同種疾病不同人群或相同疾病人群在不同時(shí)節(jié)的代謝產(chǎn)物圖譜及其動(dòng)態(tài)變化，進(jìn)而研究生物體系代謝網(wǎng)絡(luò)的特征性改變，因此，代謝組學(xué)的研究更具有系統(tǒng)性、整體性與動(dòng)態(tài)性，這與中醫(yī)整體觀理論不謀而合[4]。

1.2 代謝組學(xué)符合辨證論治

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“視其外應(yīng)，知其內(nèi)臟，則知所病”，意在說(shuō)明醫(yī)者透過(guò)患者癥狀，可推測(cè)其體內(nèi)可能產(chǎn)生的病理生理變化，從而對(duì)患者綜合診治。辨證論治便是有效的診療手段。辨證是中醫(yī)根據(jù)望、聞、問(wèn)、切獲得的資料，分析判斷疾病本質(zhì)的過(guò)程。而疾病導(dǎo)致機(jī)體生理病理的過(guò)程變化，最終均會(huì)引起代謝產(chǎn)物發(fā)生相應(yīng)的改變。所以基于代謝組學(xué)，臨床通過(guò)對(duì)病變患者的代謝產(chǎn)物分析，并與正常人的代謝產(chǎn)物比較，可發(fā)現(xiàn)疾病一定時(shí)間內(nèi)代謝產(chǎn)物及代謝軌跡所發(fā)生的改變及變化規(guī)律，摸索疾病發(fā)生的生物標(biāo)志物，探究機(jī)體內(nèi)代謝物表達(dá)的終端信息，進(jìn)而反映并解決中醫(yī)證候所關(guān)注的生物體內(nèi)的變化問(wèn)題，對(duì)中醫(yī)證型臨床生物標(biāo)志物的量化確定、疾病本質(zhì)的闡釋，以及并發(fā)癥的早期預(yù)警均有重要意義。這與中醫(yī)的辨證論治有著異曲同工之妙[5]。

2 痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制探討

2013年《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí)》中明確指出痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)是高尿酸血癥。目前公認(rèn)的尿酸產(chǎn)生過(guò)多的原因有以下兩點(diǎn)。

2.1 尿酸異常堆積

尿酸增加異常包括內(nèi)源性代謝和外源性食物攝入兩方面，前者占80%，后者占20%。內(nèi)源性代謝路徑是細(xì)胞內(nèi)的核酸通過(guò)水解成多種核苷酸，三磷酸腺苷是其中一種單核苷酸。三磷酸腺苷在磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）的作用下分解為磷酸核糖焦磷酸，再通過(guò)磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶分解為磷酸核糖胺，磷酸核糖胺在腺苷琥珀酸裂解酶的作用下可生成次黃嘌呤核苷酸（IMP），繼而通過(guò)嘌呤核苷磷酸化酶生成次黃嘌呤，最后通過(guò)黃嘌呤氯化酶（XOD）生成尿酸[6]。

當(dāng)人體內(nèi)的尿酸超過(guò)飽和度時(shí)，逐漸可激活尿酸鹽結(jié)晶，尿酸鹽結(jié)晶的啟動(dòng)、擴(kuò)大并維持炎癥引發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛稱為痛風(fēng)。需要注意的是人體內(nèi)的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的分化情況決定了尿酸鹽結(jié)晶是否會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)。在痛風(fēng)發(fā)作的急性期，未分化的單核細(xì)胞可誘發(fā)典型的溶酶體溶解，繼而誘導(dǎo)一系列炎癥因子釋放：腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1β）、白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、環(huán)氧化酶2（COX-2）。可見單核細(xì)胞在刺激痛風(fēng)急性發(fā)作上扮演了核心角色。而上述這些炎癥因子可進(jìn)一步觸發(fā)中性粒細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）引起中性粒細(xì)胞涌入，這是痛風(fēng)炎癥反應(yīng)的核心事件，在這個(gè)過(guò)程中白介素8（IL-8）與中性粒細(xì)胞的涌入最為密切，因此中和IL-8或其受體為痛風(fēng)的治療提供了可能的靶位[7-8]。

外源性食物攝入途徑是食物中的核蛋白在胃酸的作用下分解為核酸及蛋白質(zhì)。其中核酸受胰核酸酶的影響分解為核苷酸，進(jìn)而再由胰、腸核苷酸酶分解為核苷及磷酸，核苷再由核苷酶分解為堿基和戊糖，堿基中的嘌呤和嘧啶再被分解排出體外。因此食物攝入的嘌呤較少被利用，尿酸的產(chǎn)生大部分還是由于機(jī)體自身代謝異常造成。

2.2 尿酸排泄減少

尿酸主要由腎臟排出，腎小管對(duì)尿酸的重吸收過(guò)多導(dǎo)致尿酸排泄減少，這是高尿酸血癥的主要分子基礎(chǔ)[9]。腎小管對(duì)尿酸的重吸收是由不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白完成的，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體在此過(guò)程中起重要作用，具體包括尿酸鹽陰離子交換器（URAT1）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器4（OAT4）。

URAT1的基因編碼是SLC22A12，已證實(shí)SLC22A12基因與尿酸代謝存在相關(guān)性。因?yàn)閁RAT1的轉(zhuǎn)運(yùn)驅(qū)動(dòng)力是由腎小管管腔內(nèi)尿酸和有機(jī)陰離子交換促成的，所以URAT1與有機(jī)陰離子有很高的親和力，也正是在與有機(jī)陰離子的交換過(guò)程中尿酸重吸收增加。故研究與URAT1有親和力的藥物，減少其與有機(jī)陰離子的交換，可減少尿酸的重吸收，這也是目前抗痛風(fēng)藥物研究的重要靶點(diǎn)及熱點(diǎn)。另外OAT4的基因變異也證實(shí)與痛風(fēng)病關(guān)系密切[10]。

3 代謝組學(xué)在中醫(yī)防治痛風(fēng)的研究方向

痛風(fēng)可屬中醫(yī)痹證范疇，病位在四肢關(guān)節(jié)，病因與過(guò)食肥膏厚膩密切相關(guān)。已有因子分析證實(shí)痛風(fēng)的病理因素以痰濕熱為主，治法以清熱、利濕、化痰為主要，臨床常用方劑有四妙丸、上下通用方、防己黃芪湯、滌痰湯、歸芍痛風(fēng)飲、虎藤湯等[11-14]。目前中醫(yī)藥相關(guān)代謝組學(xué)防治痛風(fēng)的研究主要圍繞中藥提取物對(duì)主要生物標(biāo)志物的干預(yù)進(jìn)行。如任麗等[15]通過(guò)應(yīng)用虎杖提取物對(duì)大鼠痛風(fēng)模型的干預(yù)發(fā)現(xiàn)，虎杖提取物能夠降低大鼠血清中尿酸（UA）和黃嘌呤氯化酶（XOD）的水平。吳杲等[16]也發(fā)現(xiàn)虎杖苷對(duì)于抑制尿酸基因URAT1具有明顯的濃度依賴性。王璐等[17]研究發(fā)現(xiàn)萆薢總皂苷通過(guò)抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NALP3）炎性體的裝配與激活，達(dá)到抑制炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-18）的目的，從而起到防治痛風(fēng)的作用。但是由于痛風(fēng)診斷及辨證的生物標(biāo)志物體系仍未完善、動(dòng)物模型的代謝產(chǎn)物動(dòng)態(tài)變化仍未完全清楚，中藥提取物的臨床試驗(yàn)較少，故研究方向的思考是防治的重點(diǎn)。

3.1 痛風(fēng)中醫(yī)證候生物標(biāo)志物的建立

代謝組學(xué)對(duì)中醫(yī)證候的本質(zhì)研究一直為熱點(diǎn)[18]。趙鐵等[19]采用氣相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)濕熱證痛風(fēng)患者29例進(jìn)行代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：與正常組相比，濕熱證痛風(fēng)患者血清中的α-羥基丁酸、磷酸、甘露糖明顯升高，乙醇胺明顯下降。最終得出結(jié)論，濕熱證痛風(fēng)患者的血清生物標(biāo)志物可能是α-羥基丁酸、磷酸、甘露糖及乙醇胺。汪海校[20]運(yùn)用核磁共振（NMR）代謝組學(xué)方法，對(duì)脾虛證痛風(fēng)患者的糞便樣品進(jìn)行代謝組學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁酸、丙酸、乙醇、谷氨酰胺、牛磺酸、葡萄糖、異亮氨酸、亮氨酸、甘氨酸為脾虛型痛風(fēng)的生物標(biāo)志物。牛曉曼等[21]運(yùn)用核磁共振氫譜（1H-NMR）方法，將脾虛證痛風(fēng)患者和健康人群的糞便上清均進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)對(duì)于正常人，痛風(fēng)脾虛證患者糞便上清中的生物標(biāo)志物變化特點(diǎn)是丁酸、丙酸、甘氨酸含量減少，乙醇、谷氨酰胺、牛磺酸、葡萄糖、異亮氨酸、亮氨酸含量增多。但是痛風(fēng)的臨床證型可有濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、肝腎陰虛證之分。因此證候生物標(biāo)志物的研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大證型范圍，并對(duì)動(dòng)態(tài)變化做出進(jìn)一步細(xì)致的描述[22]。

3.2 痛風(fēng)動(dòng)物模型代謝組學(xué)的研究深入

目前痛風(fēng)的動(dòng)物模型主要有三種類型：痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型、痛風(fēng)性結(jié)節(jié)腫動(dòng)物模型及高尿酸血癥動(dòng)物模型。朱洪遠(yuǎn)等[23]通過(guò)應(yīng)用高效液相色譜（LC/MS）技術(shù)，對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型尿液中的生物標(biāo)志物進(jìn)行代謝組學(xué)研究，并用主成分分析方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析發(fā)現(xiàn)：通過(guò)代謝組學(xué)研究得到的大鼠代謝軌跡變化能夠很好地反映大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的建立提供良好的研究方法。但是由于目前仍不清楚高尿酸血癥患者中尿酸生成過(guò)多及排泄減少的比例是多少，而且實(shí)際上很多高尿酸血癥的患者并不會(huì)發(fā)展成痛風(fēng)，所以用非靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型模擬人類的疾病，并不能成功復(fù)制發(fā)病機(jī)制，也很難表現(xiàn)出與人相似的表現(xiàn)，因此痛風(fēng)的動(dòng)物模型仍是研究重點(diǎn)[24]。尤其對(duì)于中醫(yī)研究中的動(dòng)物模型，既要滿足西醫(yī)診斷，又要滿足中醫(yī)辨證確實(shí)還有很長(zhǎng)的路要走。近兩年國(guó)外有研究表明，樹鼩、家蠶都是未來(lái)很有前景的痛風(fēng)代謝組學(xué)研究模型。樹鼩的腦體比是所有動(dòng)物中最高的（包括人類），且發(fā)病機(jī)制與人類接近，用來(lái)模擬人類疾病更具有臨床意義。而家蠶的嘌呤代謝最終產(chǎn)物也是尿酸，與人類一樣，所以可以作為痛風(fēng)藥物的評(píng)估模型[25-27]。

3.3 痛風(fēng)相關(guān)中藥提取物臨床研究的完善

中醫(yī)藥治療痛風(fēng)以“個(gè)體化”“靈活多變”為優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，但是存在服用不方便、不良反應(yīng)不清楚、缺少臨床復(fù)發(fā)率的觀察、長(zhǎng)期療效不明確等缺點(diǎn)。因此中草藥提取物防治痛風(fēng)的機(jī)制研究是未來(lái)代謝組學(xué)的重點(diǎn)[28]。劉樹民等[29]采用尿酸鈉（MSU）誘導(dǎo)出急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，再通過(guò)應(yīng)用超高液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜儀（UPLC-TOF-MS）結(jié)合模式探討穿山龍?zhí)崛∥飳?duì)其的代謝組學(xué)干預(yù)途徑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)穿山龍?zhí)崛∥锬軌蛴绊戉堰蚀x，大體路徑是通過(guò)調(diào)節(jié)嘌呤代謝中的脫氧尿苷（dG）、肌苷、次黃嘌呤、脫氧腺苷酸（dAMP）及磷酸腺苷（AMP）水平，最終達(dá)到抑制大鼠體內(nèi)尿酸水平合成的目的。徐嬌[30]通過(guò)應(yīng)用紅外光譜技術(shù)（FT-IR）、核磁共振技術(shù)（NMR）得到月腺大戟乙醇提取物，并發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)的高劑量（100 mg/kg）能夠改善由氧氰酸鉀建立小鼠高尿酸血癥模型中血清、肝臟的尿酸含量，同時(shí)還可能顯著降低肝臟中黃嘌呤氧化酶（XOD）的水平，腎組織切片顯示腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)松散，部分細(xì)胞脫落，未見不可逆病變。陳娜[31]通過(guò)應(yīng)用高效液相色譜法對(duì)秦皮甲素、延胡索乙素進(jìn)行含量測(cè)定，建立痛風(fēng)膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并將秦皮甲素（C15H16O9）、延胡索乙素（C9H8O4）確定為痛風(fēng)膠囊的質(zhì)量草案。再將該藥干預(yù)由次黃嘌呤腹腔注射造成的小鼠高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)可以明顯降低血尿酸（UA）水平。Bin Han等[32]應(yīng)用核磁共振（NMR）技術(shù)發(fā)現(xiàn)虎杖60 g、桂枝10 g混合提取獲得的0.7 μg/ml泵提取物對(duì)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)腫脹和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的抑制作用明顯，主要是通過(guò)抑制TNF-α、IL-1、NF-κB p65蛋白的表達(dá)和滑膜組織實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)對(duì)于尿酸鈉（MSU）引起大鼠痛風(fēng)的病理生理變化途徑與能量代謝、氨基酸代謝及腸道微生物代謝失調(diào)相關(guān)，而虎杖桂枝的泵提取物對(duì)于這些代謝紊亂具有保護(hù)作用。李貞景[33]運(yùn)用分光光度法對(duì)香椿葉總黃酮提取物含量進(jìn)行測(cè)定，最終發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯萃取物能夠抑制黃嘌呤氧化酶（XO）的活性，再應(yīng)用氯嗪酸鉀造成小鼠高尿酸血癥模型，發(fā)現(xiàn)香椿葉總黃酮提取物能夠降低小鼠體內(nèi)尿酸水平，同時(shí)還能使尿酸水平恢復(fù)至正常范圍內(nèi)。

實(shí)際臨床中痛風(fēng)患者常以痛風(fēng)發(fā)作，繼而服用藥物，出現(xiàn)肝腎功能損害，停用藥物，出現(xiàn)痛風(fēng)再次發(fā)作加重這樣的惡性循環(huán)為表現(xiàn)[34]。所以中藥提取物的臨床規(guī)范研究，毒副作用評(píng)價(jià)是未來(lái)研究方向。使中草藥提取物防治痛風(fēng)的代謝組學(xué)研究更具有系統(tǒng)性、科學(xué)性及前瞻性。

隨著核磁共振技術(shù)等科技發(fā)展，代謝組學(xué)已廣泛用于臨床疾病診斷、分子生理病理學(xué)、基因功能組學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。痛風(fēng)的發(fā)生是在代謝產(chǎn)物層面的。人體模式識(shí)別受體（PRR）的突變，導(dǎo)致炎癥小體（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等）的活化和慢性炎癥的增加，是慢性關(guān)節(jié)炎的基本病理。所以阻斷PRR信號(hào)通路上的靶細(xì)胞因子是治療關(guān)節(jié)炎的基本途徑，也是慢性風(fēng)濕免疫系統(tǒng)的治療方向。綜上所述，充分運(yùn)用代謝組學(xué)，可以有效、全面地獲取痛風(fēng)疾病大量代謝產(chǎn)物信息，從而找出中藥干預(yù)更有特異性的生物標(biāo)志物，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究提供新的思路和方法。

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（收稿日期：2017-09-27）