世界首例敲入亨廷頓基因的豬在中國誕生

魏亮

亨廷頓病（Huntingtons disease，HD），又稱亨廷頓舞蹈癥（Huntingtons chorea），是一種常染色體顯性遺傳性神經退行性疾病。該病由美國醫學家喬治·亨廷頓于1872年發現，主要病因是患者第四號染色體上的亨廷頓基因（huntingtin，HTT）發生變異，產生了變異的蛋白質，該蛋白質在細胞內逐漸聚集在一起，形成大的分子團，在腦中積聚，影響神經細胞的功能。一般患者在中年發病，表現為舞蹈樣動作，隨著病情進展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力，病情會持續發展大約10～20年，最終導致死亡。

北京時間2018年3月30日凌晨，生物學頂尖期刊《細胞》（Cell）在線發表《敲入亨廷頓基因的豬模型再現了亨廷頓病的選擇性神經退化癥狀》（“A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntingtons Disease”），報道了我國科學家領銜的國際團隊利用基因編輯（CRISPR/Cas9）技術，將人突變的亨廷頓基因精準地插入豬的內源性亨廷頓基因中，利用成纖維細胞篩選出陽性克隆細胞，并通過體細胞核移植技術，成功培育出敲入亨廷頓基因的豬模型。該模型不僅能模擬亨廷頓病患者在大腦中特異神經元選擇性死亡的典型病理特征，而且表現出類似亨廷頓病“舞蹈樣”的異常行為。更重要的是，這些病理特征及異常行為都可以穩定地遺傳給后代。

亨廷頓病是由單基因突變導致的理想的疾病模式，可用于研究蛋白質錯誤折疊如何引起選擇性的神經退化，這是以后研究多基因突變病癥的基礎。小鼠是最常見的動物模型，但是小鼠模型并不能表現出像病人腦中一樣的典型病理特征。許多有治療效果的藥物在小鼠模型中有效，在臨床上對病人往往無效。于是，科學家開始把目光轉移到大動物身上。2008年，李曉江和同為人類遺傳學教授的夫人李世華（Shi Hua Li）在美國埃默里大學（Emory University）合作者的支持下，通過將外源性的突變基因引入到獼猴的體內，成功地建立了世界首例轉基因亨廷頓病猴模型。在該模型中，可以明顯地觀察到相應的病理特征和行為變化。但是，表達外源性致病基因片段的毒性過強，實驗中的轉基因猴子基本在出生后較短時間內死亡，同時無法傳代。最終，他們找到了現在的實驗對象——豬。研究團隊經過4年的通力合作取得成功。這是神經退行性疾病研究領域中的一個里程碑式的發現，使科學家能更深入地了解神經細胞死亡的機制并尋找有效的治療方法。