血中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白及胱抑素C對輸尿管結石梗阻致急性腎損傷的早期診斷價值

江 城，王 凡，陳世偉，趙色玲，許 春

0 引 言

泌尿系結石為泌尿外科的常見病、多發病，歐美國家留行病學資料表明，5%～10%的人一生中至少發生1次泌尿系結石[1]。我國泌尿系結石疾病的發病率高達1%～5%，南方地區可高達5%～10%，且發病率逐年上升[2]。輸尿管結石性梗阻是一種常見的尿石癥類型，因其引起的急性腎功能損傷(acute kidney injury，AKI)的發生率較低，容易被忽視。輸尿管結石所致的急性腎功能損傷為腎后性腎功能損傷的一種，是一個連續的過程，最終可致腎功能衰竭[3]，腎后性腎功能損傷患者，及時解除梗阻，大部分患者的腎功能可得到恢復。故泌尿系梗阻導致腎功能損傷的患者，需要早期診斷并及時解除梗阻。傳統的腎功能檢測指標為肌酐(Scr)，但其并非早期診斷指標，其水平只有在腎損傷達到一定程度(腎小球濾過率降至到正常人的1/3)時才明顯增高[4]，因此，一個敏感的，穩定可靠的早期AKI評估指標顯得十分有意義[5]。本研究將血中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)及血清胱抑素C(cystatin C,Cys C)運用于輸尿管結石梗阻所致AKI的早期評估，取得了較為滿意的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年1月至2017年6月因輸尿管結石梗阻于解放軍第一七四醫院住院治療的患者臨床資料，從中選取AKI患者32例。AKI的診斷標準參照KDIGO指南[6]：腎功能在48 h內突然下降，血肌酐升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmoI/L)，或7 d內血肌酐值增至≥1.5倍基礎值，或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持續時間>6 h。AKI分級采用急性腎損傷網絡(acute kidney injury network，AKIN)診斷標準[7]，分為 AKI 1期組19例、AKI 2期組13例，無患者達到AKI3診斷標準。另選取腎功能情況正常者30例作為對照組。所有入選對象均排除腎小球腎炎、腎病綜合征等腎器質性疾病，且研究對象年齡均>18歲。所有患者結石大小、部位及性別等一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1輸尿管結石梗阻患者一般情況比較

指標對照組(n=30)AKI1期組(n=19)AKI2期組(n=13)年齡( x±s，歲)51．8±10 9446．95±10 7248．69±11．03男/女(n)18/1211/87/5結石大小( x±s，cm)1．17±0 301．20±0 261．22±0 27積水大小( x±s，cm)1．95±0 491．80±0 551．92±0 70伴有感染(n)763

1.2方法所有患者入院8 h內完善血生化、腎功能、尿常規、尿培養、血NGAL及Cys C等相關檢查，并于48 h內再次復查腎功能、血NGAL及Cys C，如任意一次相關檢查提示AKI，則急診行輸尿管鏡下鈥激光碎石術，術后留置輸尿管內支架；如腎功能未見異常，則完善術前相關準備后擇期行手術治療，所有患者術后均再次復查腎功能、血NGAL及Cys C并密切監測腎功能改變情況。血清NGAL采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)方法進行檢測，試劑盒由美國R&D 公司生產，血Cys C采用乳膠增強免疫透射比濁法，試劑盒由上海拜迪生物技術有限公司生產，實驗步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。對參與研究的泌尿系梗阻患者，分別將其血NGAL、Cys C水平與血肌酐水平進行相關性分析。

2 結 果

2.1患者血Scr、CysC及NGAL比較AKI 2期組患者的 Cys C、NGAL及Scr水平高于AKI 1期組，AKI 1期組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。可以認為，血CysC、NGAL和肌酐水平隨病情嚴重程度而呈逐步上升趨勢。與治療前比較，治療后對照組Cys C、NGAL及Scr差異無統計學意義(P>0.01)，治療后AKI 1期組Scr及NGAL水平明顯下降(P<0.01)，治療后AKI 2期組Cys C、NGAL及Scr水平明顯下降(P<0.01)。見表2。

指標n治療前治療后Scr(μmol/L) 對照組3075．30±12．6078．93±11．09 AKI1期組19129．37±24．78?98．26±18．02△ AKI2期組13189．54±26．84?#114．77±23．66△CysC(mg/L) 對照組300 95±0 270 95±0．27 AKI1期組191．50±0 66?1．16±0．40 AKI2期組133．15±1．04?#1．73±0．36△NGAL(μg/L) 對照組3096．37±41．9394．40±37．19 AKI1期組19320．73±109．12?192．21±65．52△ AKI2期組13421．85±104．11?#114．77±23．66△與對照組比較，?P<0 01；與AKI1期組比較，#P<0 01；與治療前比較，△P<0．01

2.2治療前血NGAL、CysC與血肌酐水平的相關性比較患者血清NGAL與肌酐水平呈強線性相關(r=0.772，P<0.05)，見圖1；患者血CysC水平與肌酐呈中等強度相關(r=0.609，P<0.05)，見圖2。

圖1 輸尿管結石梗阻患者血NGAL與肌酐相關性散點圖

圖2 輸尿管結石梗阻患者血Cys C與肌酐相關性散點圖

2.3血清NGAL、CysC對于AKI診斷價值評價NGAL的曲線下面積(AUC)達到0.981，特異度及敏感度均明顯高于血Cys C。見表3。

表3血清NGAL、CysC對急性腎功能損傷診斷價值評價

指標NGALCysC曲線下面積0 9810 87195%置信區間0 960～1．0000 783～0 959最佳工作位點175．51．54特異度(%)93．371．9敏感度(%)93．893．3

3 討 論

輸尿管結石造成的尿路梗阻可導致腎盂積水，腎盂內壓升高，進而出現腎缺血或萎縮，最終導致腎小球濾過率降低，導致腎功能損害，而腎功能損害的程度與梗阻時間的長短呈正相關[8]，治療上的耽誤容易加重損害，因而，輸尿管梗阻性結石合并AKI的處理原則為盡早解除梗阻、引流尿液、改善腎功能[9]。本研究中，對于合并AKI的梗阻性結石的處理采用輸尿管鏡下鈥激光碎石而并不采用體外沖擊波碎石(ESWL)的主要原因為，ESWL的療效并不確切，無法做到盡快解除梗阻，并且可能會在原位將結石打成更多的碎塊，進一步加重梗阻。AKI的早期表現并不典型，僅僅表現為少尿、乏力、惡心及嘔吐等，患者由于結石的疼痛，往往容易忽略腎功能損傷的表現。前文已述，肌酐并非早期診斷指標，可能會在腎損傷后才升高，因而迫切需要一個先于肌酐并能敏感地早期診斷AKI的指標，近年來，許多標志物被如NGAL、IL-18、Cys C及腎損傷分子1等已被證實具有早期診斷價值[10]，本研究選取臨床上常用的NGAL及Cys C進行研究。

NGAL是脂質運載蛋白超家族的新成員，在正常情況下NGAL在腎、肝、胃和結腸等組織中以極低水平表達，當炎癥或損傷性刺激時，被誘導的NGAL 于受損的腎小管高表達[11]。國外一個關于造影劑引起的急性腎病的回顧性研究表明，血與尿NGAL水平在造影劑注入2～4 h后即明顯升高，而Cys C等其他早期診斷指標則在24 h之后才明顯升高[12]，能夠早期發現腎損傷。本研究發現，NGAL的AUC為0.981，并且特異性強，敏感性高，具有很強的診斷效能，同時，相關性分析也表明，與肌酐水平呈強相關，而在AKI 1期組及AKI 2期組中，治療后NGAL水平明顯降低，說明其水平在急性腎損傷療效判斷上，具有良好的價值。近年來，一些研究表明，NGAL在腎小管上皮HK-2細胞缺氧損傷中發揮抗凋亡作用，并且能夠上調血紅素加氧酶-1(HO-1)水平，對腎小管細胞起到保護作用[13-14]，利用NGAL的腎功能保護作用，從而緩解患者缺血再灌注所致損傷，也是個值得臨床研究的課題。

Cys C為內源性小分子蛋白質，是胱蛋白抑制劑家族的一員，目前認為Cys C無組織學特異性，不受年齡、性別、飲食、炎癥肌肉量等的影響[15]，腎排泄為體內Cys C的代謝途徑，能自由被腎小球所濾過，濾過后由近曲小管完全重新收并分解。在腎功能損傷的評估上，較肌酐更為敏感，更具診斷效能，同時，其升高反應較肌酐快，為一種良好的評估腎小球濾過功能的指標[16]。本研究也表明，其AUC為0.871，具有較好的診斷效能，雖然其診斷的特異度稍差，可能會出現假陰性的結果，但仍然具有一定的參考價值，在AKI 2期組中，治療后Cys C水平較治療前降低，差異有統計學意義，而AKI 1期組的差異比較無統計學意義，說明其在腎損傷治療療效判斷上，具有一定的價值。

綜上所述，盡管輸尿管結石梗阻所致的腎后性AKI在臨床上發病率較低，但仍然需要引起重視，及時發現并予以處理，否則加重患者腎功能的損傷，加大手術難度及術后恢復難度。作為早期診斷指標，NGAL及Cys C具有比肌酐更早預測輸尿管結石所致AKI的價值，其中，血NGAL的敏感度與特異度較Cys C高，能夠在輸尿管結石梗阻中早期發現AKI，并能在一定程度上判定AKI的情況，筆者認為，如能將NGAL、Cys C、Scr結合起來，綜合分析判斷，更能夠較早期發現AKI的發生，從而為及時解除梗阻，保護腎功能贏得時間。

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