鎮(zhèn)痛分娩中鹽酸瑞芬太尼含量測定研究

韓宏秀，侯 豹，劉藝筱，李雙雙，蔡維維，杜雪麗，成明芝，邱麗穎

鹽酸瑞芬太尼 （remifentanil hydrochloride 1），化學(xué)名為 4-（甲氧基羰基）-4-［（N-1-氧代丙基）苯胺基］-1-哌啶丙酸甲酯鹽酸鹽，是一種新型阿片μ受體激動劑，已成為鎮(zhèn)痛性麻醉藥市場上銷售份額最大的品種［1］。國產(chǎn)注射用鹽酸瑞芬太尼是臨床外科一類新型阿片類鎮(zhèn)痛藥，由于給藥劑量小、半衰期短，具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、不良反應(yīng)輕、術(shù)后患者蘇醒快等特點(diǎn)，受到了廣大患者的一致青睞［2］。目前瑞芬太尼在國外廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)，均取得滿意的效果［3-5］，基于以上研究，國內(nèi)一些醫(yī)院已經(jīng)將鹽酸瑞芬太尼應(yīng)用于產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛分娩麻醉，但對于鹽酸瑞芬太尼對分娩過程中的產(chǎn)婦和胎兒的影響并未見有詳細(xì)報道。通過高效液相色譜法（HPLC）檢測產(chǎn)婦臍帶血、尿液和新生胎兒唾液、尿液中鹽酸瑞芬太尼的含量，對鹽酸瑞芬太尼應(yīng)用在產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛分娩過程中的安全性和有效性進(jìn)行定量評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年10—2017年3月在無錫市虹橋醫(yī)院分娩進(jìn)行靜脈鎮(zhèn)痛的27例產(chǎn)婦為研究對象，年齡 20～36 歲，平均（25.6±2.2）歲。 產(chǎn)后平均體質(zhì)量為（52.7±1.8）kg。孕婦分娩后對孕婦的臍動脈血、靜脈血、尿液和羊水進(jìn)行收集，并經(jīng)HPLC檢測其中鹽酸瑞芬太尼的含量。筆者采用A549高效液相色譜，W2998紫外檢測器，PCM/15型泵，W2707型進(jìn)樣器，TDZ4A型臺式離心機(jī)。氯代正丁烷、磷酸二氫鉀（購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），乙腈和甲醇為色譜純（購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），鹽酸瑞芬太尼（購自江蘇康健醫(yī)療用品有限公司）。

1.2 方 法

1.2.1 色譜條件 色譜柱Agilent氰基柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相 0.03 mol/L 磷酸二氫鉀溶液（以磷酸調(diào)至 pH 3.2）-甲醇-乙腈（80∶16∶4）；檢測波長 225 nm；流速 1.0 ml/min；柱溫 30℃；進(jìn)樣量10 μl。

1.2.2 樣品處理方法 血樣處理方法：取抗凝全血樣品1.0 ml置10 ml具塞離心試管中；加入0.1 mol/L的磷酸氫二鉀溶液（pH值為7.48）1 ml，渦旋混合1 min；加入 1-氯丁烷 5 ml，渦旋 5 min，3000 r/min離心10 min。取上層有機(jī)相于另一10 ml離心試管中，室溫氮?dú)獯蹈伞＜尤?00 μl甲醇溶解，并將甲醇轉(zhuǎn)入1.5 ml離心管中，再分別用200 μl和300 μl甲醇依次洗滌10 ml離心試管，合并洗滌液（甲醇）倒入1.5 ml離心管中，室溫下氮?dú)獯蹈伞＜?00μl流動相溶解進(jìn)樣。

羊水和尿液處理方法：將樣品3000 r/min離心10 min，取上清液，加入等量0.1 mol/L的磷酸氫二鉀溶液（pH值為7.48），渦旋混合1min；再加入 1-氯丁烷 5 ml，渦旋 5 min，3000 r/min離心 10 min。取上層有機(jī)相于另一10 ml離心試管中，室溫氮?dú)獯蹈伞＜尤?00 μl甲醇溶解，并將甲醇轉(zhuǎn)入1.5 ml離心管中，再分別用200 μl和300 μl甲醇依次洗滌10 ml離心試管，合并洗滌液（甲醇）倒入1.5 ml離心管中，室溫下氮?dú)獯蹈伞＜?00 μl流動相溶解進(jìn)樣。

1.2.3 溶液的配制 標(biāo)準(zhǔn)品溶液的配制，精密稱取鹽酸瑞芬太尼2 mg，置于100 ml的容量瓶中，用配置好的配比為（80∶16∶4）的磷酸二氫鉀溶液（以磷酸調(diào)至pH3.2）-甲醇-乙腈的流動相稀釋至刻度，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)品對照液。

2 結(jié)果

2.1 對照檢測結(jié)果鹽酸瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)HPLC檢測出峰時間為6 min左右，峰形對稱，沒有拖尾，基線平穩(wěn)，與藥典第三部檢測標(biāo)準(zhǔn)一致。在流動相HPLC檢測中，可以看出在2.5 min左右會出溶劑峰，在其他時間并無溶劑峰存在。產(chǎn)婦注射鹽酸瑞芬太尼前的空白血樣經(jīng)HPLC檢測，6 min左右未見瑞芬太尼含量峰出現(xiàn)。

2.2 產(chǎn)婦分娩后臍靜脈血樣HPLC檢測從圖1可以看出，在6 min左右沒有目標(biāo)峰出現(xiàn)，因此認(rèn)為，產(chǎn)婦臍靜脈血中無鹽酸瑞芬太尼存在。這說明鹽酸瑞芬太尼在人的血液中可以快速分解，不會在產(chǎn)婦的臍靜脈血液中殘留。

圖1 臍靜脈血中瑞芬太尼含量測定

2.3 產(chǎn)婦臍動脈血樣HPLC檢測從圖2可以看出，在6 min沒有出現(xiàn)目標(biāo)峰。因此，在產(chǎn)婦臍動脈血中并無鹽酸瑞芬太尼存在。說明鹽酸瑞芬太尼也不存在于產(chǎn)婦的臍動脈血樣中。

圖2 臍動脈血中瑞芬太尼含量測定

2.4 產(chǎn)婦的羊水中瑞芬太尼含量測定從圖3可發(fā)現(xiàn)經(jīng)過前處理后，HPLC檢測未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的羊水中存在鹽酸瑞芬太尼，這說明鹽酸瑞芬太尼不會經(jīng)羊水影響胎兒。

2.5 產(chǎn)婦的產(chǎn)后第一次尿液經(jīng)HPLC的檢測從圖4可以看出在6 min沒有出現(xiàn)目標(biāo)峰，這說明鹽酸瑞芬太尼經(jīng)過產(chǎn)婦的代謝不會在體內(nèi)淤積，母體可以快速將其從體內(nèi)清除。進(jìn)一步說明了鹽酸瑞芬太尼應(yīng)用于產(chǎn)婦的鎮(zhèn)痛分娩的安全性。

圖3 羊水中瑞芬太尼含量測定

圖4 產(chǎn)婦產(chǎn)后第一次尿液中瑞芬太尼含量測定

3 討論

鹽酸瑞芬太尼作為超短效阿片類靜脈麻醉藥，具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、臨床應(yīng)用無蓄積、持續(xù)時間短等優(yōu)點(diǎn)。然而瑞芬太尼一旦停藥，鎮(zhèn)痛作用迅速消失，容易引起術(shù)后痛覺過敏（opioid induced hyperalgesia，OIH），但帕瑞昔布對瑞芬太尼麻醉后產(chǎn)生的痛覺過敏具有較好的預(yù)防作用［6］，因此臨床應(yīng)用較廣泛。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度可以應(yīng)用于各類手術(shù)。即，在臨床上既可用于腹部、胸部、骨科、顱腦和冠狀動脈搭橋等大手術(shù)，也可用于局部和區(qū)域阻滯時的輔助用藥，以及非住院患者的小手術(shù)［7］。有研究表明，鹽酸瑞芬太尼在婦科手術(shù)后PCA（patientcontrolled analgesia）中的鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)于嗎啡。鹽酸瑞芬太尼消除半衰期，通常PCA鎖定時間為3～5min［8］，因此筆者認(rèn)為鹽酸瑞芬太尼可能更適合產(chǎn)婦分娩，該研究主要考察鹽酸瑞芬太尼在產(chǎn)婦體內(nèi)的安全用藥情況。國外文獻(xiàn)［9，10］報道，瑞芬太尼在體內(nèi)容易降解或代謝過程中形成去甲氧基化合物（GI90291）和N-脫烷基化合物（GI94219），這兩個化合物對人體皆無損害。另外，也有研究表明［11］，鹽酸右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼應(yīng)用于骨科手術(shù)具有鎮(zhèn)靜效果好、對患者血流動力學(xué)影響小及不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，值得推廣。所以在產(chǎn)婦分娩的過程中使用鹽酸瑞芬太尼不僅可以減緩產(chǎn)婦分娩過程中的痛苦，還可以使產(chǎn)婦盡快恢復(fù)知覺，提高孕婦分娩過程中的產(chǎn)婦及胎兒的安全性。

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