450例HIV/AIDS合并腎損傷患者臨床特征及預后分析*

馮潤川，蘭玲鮮，謝志滿，梁茂裕，葛利輝，羅向佳，何 琦

(廣西壯族自治區南寧市第四人民醫院/廣西艾滋病臨床治療中心:1.綜合內科；2.腎病科及血液透析室；3.感染疾病艾滋病科；4.B超室；5.統計室 530023)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者由于細胞免疫嚴重缺陷，易并發各種機會性感染和腫瘤，直接或間接導致機體重要器官(心肝腎肺等)損害，從而危及生命。人類免疫缺陷病毒相關性腎病(HIV-associated nephropathy,HIVAN)是人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)相關性腎臟疾病引起腎損傷的主要類型，常表現為水、電解質、酸堿平衡失調和急性或慢性腎衰竭，預后較差，終末期腎病-尿毒癥期是AIDS總末期死因之一[1-2]。流行病學調查顯示，HIVAN患者的發病存在地域性及種族差異。隨著AIDS抗病毒治療的普及，HIV感染患者中存在著多重慢性腎臟疾病的危險因素，無癥狀HIV感染者和AIDS患者早期均有特征性腎臟病變，臨床上常表現為進行性蛋白尿、腎病綜合征等，部分導致機體多個器官受累，晚期進展為終末期尿毒癥而死亡。慢性腎臟疾病(CKD)是AIDS相關并發癥中一個重要的疾病。為了解本中心HIV/AIDS相關性腎臟疾病患者臨床特征及預后情況，本研究對艾滋病病區住院的450例HIV/AIDS合并腎病患者臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年12月在本中心就診的HIV/AIDS合并腎損傷450例患者為研究對象，均符合全國AIDS診療規范。隨訪至少6個月并記錄相關臨床資料。本研究通過本醫院醫學倫理委員會審核批準，患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1實驗室指標監測

1.2.1.1HIV病毒載量檢測、外周血CD4+T、CD8+T淋巴細胞計數均由本中心艾滋病實驗室完成。CD4+/CD8+T淋巴細胞計數由COULTER EPICS XL流式細胞儀檢測；HIV-1 RNA定量應用美國羅氏公司試劑盒，按照說明書進行檢測。

1.2.1.2血生化等指標測定 用美國雅培公司C8000全自動生化儀測定：肝腎功能的生化指標如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、內生肌酐清除率(Ccr)、血清肌酐(Scr)、尿素(UREA)、尿酸(UA)及血清鉀離子(K+)、心肌酶譜、血脂分析等。血清胱抑素(Cys C)用比濁法測定。糖類抗原125(CA-125)為電化學發光法檢測。凝血4項[凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]用半自動凝血儀檢測。腎小球濾過率(eGFR)計算采用改良中國人的MDRD(modification of diet in renal disease)公式。

1.2.1.3病原學診斷方法 病原體是可造成人或動植物感染疾病的微生物(包括細菌、病毒、立克次氏體、寄生蟲、真菌)或其他微生物重組體(包括雜交體或突變體)。本研究主要用以下方法檢測：(1)細菌病原體檢測，細菌鑒定儀或病原學培養；(2)結核桿菌，痰涂片找結核桿菌及分枝桿菌培養，或病理診斷；(3)真菌，涂片鏡檢及培養；(4)耶氏肺孢子菌，肺泡灌洗液鏡檢包囊；(5)弓形蟲，弓形蟲抗體檢測；(6)皰疹及巨細胞病毒(CMV)檢測，血清抗單純皰疹病毒(HSV)抗體及CMV抗體。

1.2.2診斷標準

1.2.2.1AIDS診斷標準 所有病例符合中華醫學會感染分會《艾滋病診療指南》的診斷標準[3]，所有患者均經過廣西壯族自治區疾病預防控制中心和本中心艾滋病實驗室Western blot檢測，確認試驗HIV-1抗體陽性結果。

1.2.2.2腎損傷定義及診斷、分期標準 (1)參照貝正平，蔡映云主編《內科疾病診斷標準第2版》腎損傷評價方法，包括腎排泄功能測定、尿蛋白定性和定量檢測及腎活檢等。急性腎損傷(AKI)診斷及分類[4]：AKI是指3個月內的腎功能或結構方面的異常，包括血、尿、組織檢測或影像學方面的腎損傷標志物異常。目前統一定義為Scr升高絕對值大于25 mmol/L或Scr較前大于50%或尿量減少(尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1，時間超過6 h)。(2)慢性腎臟病(CKD)定義[5-6]：腎損傷(腎臟結構或功能異常)大于或等于3個月，伴或不伴有GFR的降低，表現為下列異常之一。①有病理學檢查異常；②有腎損傷的指標，包括血、尿檢查異常，或影像學檢查異常；③GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2持續3個月及以上，有或無腎損傷。(3)HIV相關性腎臟疾病診斷標準：①符合HIV/AIDS診斷標準，所有患者均經過廣西壯族自治區疾病預防控制中心Western blot確認HIV-I抗體陽性。②符合CKD診斷標準。(4)CKD腎功能分級：1級為GFR正常或增加的腎損傷(≥90 mL·min-1·1.73 m-2)；2級為GFR輕度減少的腎損傷(60～89 mL·min-1·1.73 m-2)；3級為GFR中度減少的腎損傷(30～59 mL·min-1·1.73 m-2)；4級為GFR嚴重減少的腎損傷(15～29 mL·min-1·1.73 m-2)；5級為腎衰竭或尿毒癥期(<15 mL·min-1·1.73 m-2)或透析。

1.2.2.3死亡主因標準 按照中國疾病預防控制中心編寫的《全國疾病監測系統死因監測工作規范(試行)》執行。

1.2.3慢性腎功能患者觀察指標 符合慢性腎損傷患者360例，根據CKD腎功能分期病例數分組：G1～2期85例(A組)，G3期98例(B組)，G4期134例(C組)，G5期43例(D組)，并觀察分析其臨床特征及實驗室指標。

2 結 果

2.1一般資料 本研究收治的4 328例HIV/AIDS患者合并腎損傷450例(10.4%)，其中男328例(72.9%)，女122例(27.1%)，年齡(42.66±24.82)歲，BMI(19.2±2.24)kg/m2。根據流行病學統計分析結果如下：(1)AIDS感染途徑包括吸毒76例(16.9%)，性途徑182例(40.4%)，靜脈吸毒+性途徑56例(12.4%)，與血液制品有關7例(1.6%)，垂直傳播2例(0.4%)，其他原因127例(28.2%)。(2)HIV/AIDS合并腎損傷病因：吸毒史76例(16.9%)，腎病家族史15例(3.3%)，腎毒性藥物史9例(2.0%)；合并高血壓58例(12.9%)，糖尿病32例(7.1%)，高血壓+糖尿病22例(4.9%)，合并HCV感染20例(4.4%)。(3)符合并接受高效抗反轉錄病毒治療(HAART)治療279例(62.0%)，完成3個月以上HAART治療226例；非接受HAART治療171例(38.0%)。(4)根據臨床表現分類，水腫269例(59.8%)，腎體積增大216例(48.0%)，蛋白尿陽性414例(92.0%)。(5)按照初診時CD4+T淋巴細胞數量分類：平均為(286.00±112.36)×106/L，其中≥350×106/L者136例(30.2%)，>200～<350×106/L者112例(24.9%)，>50～≤200×106/L者182例(40.4%)，≤50×106/L者20例(4.4%)。(6)HIV-RNA病毒載量平均(632.12±892.64)copies/mL，最低水平為小于66 copies/mL，最高值6.87×104copies/mL。(7)按照急慢性腎損傷標準分類：AKI 90例(20.0%)，CKD 360例(80.0%)；全因死亡53例，病死率11.8%。年齡、性別、BMI、AIDS危險因素及相關并發癥等因素組間比較差異無統計學意義(P<0.05)。

2.2CKD患者腎功能分級與實驗室各監測指標比較 各組間各項監測指標比較見表1。結果顯示隨診腎損傷加重，腎功能分級升高，CD4+T淋巴細胞計數及血清清蛋白定量下降，HIV-1 RNA載量上升，24 h尿蛋白定量及血清膽固醇、Cys C、CA-125指標均升高。組間比較，B組與A組各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；C、D組各項指標與A 、B組各項指標比較差異有統計學意義 (P<0.05)；D組與C組CD4+T淋巴細胞計數、24 h尿蛋白定量、Cys C及CA-125比較差異有統計學意義 (P<0.05)，HIV-1 RNA載量、血清膽固醇、血清清蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3合并各種疾病

2.3.1機會性感染 450例HIV/AIDS合并腎損傷患者中226例(50.2%)發生機會性感染，與終末性腎病或死亡相關12例(5.3%)。其中感染有1、2、3、4、5種病原及不明病原分別為67例(29.6%)、53例(23.5%)、50例(22.1%)、16例(7.1%)、13例(5.8%)、27例(11.9%)，兩種以上病原感染率占70.4%。本研究中最常見機會性感染的系統感染順序為呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮膚感染、、心血管系統感染、顱內感染、血液系統感染，感染1、2、3、4、5個部位的患者數分別為62例(27.4%)、72例(31.9%)、35例(15.5%)、31例(13.7%)、26例(11.5%)，兩個以上部位感染率占72.6%。合并機會性感染623例次，多為混合型感染，出現真菌性機會性感染196例次，細菌性機會感染171例次，病毒性感染(EB病毒13例次，巨細胞病毒17例次，HCV病毒23例次，Ⅱ型單純皰疹病毒21例，其他15例次)89例次，結核分枝桿菌感染36例次，弓形蟲27例次，不明原因病原112例次。感染部位分別為肺部146例次，口腔121例次，其他全身性播散性疾病88例次，胃腸道感染72例，血液感染(菌血癥)62例次，中樞神經系統感染33例次，皮膚軟組織感染65例次，尿路感染52例次，眼部感染19例次及其他部位27例次。

2.3.2非機會性感染 與腎損傷可能相關的非機會性感染疾病：心血管疾病并發癥如心力衰竭、心腎綜合征、心源性休克42例次，動脈粥樣硬化癥16例次，電解質紊亂72例次，腎血容量不足46例次。阻塞性泌尿道疾病：腎結石108例次，輸尿管結石64例次，腎腫瘤8例次，單發性腎囊腫26例次，多發性腎囊腫12例次，藥物性相關性腎損傷37例次，肝腎綜合征5例次。機會性腫瘤：非霍奇金淋巴瘤5例次，卡波肉瘤3例次，HIV相關性腦病12例次，其他76例次。

2.3.3HIV/AIDS合并腎損傷HAART治療前后各指標比較 本研究符合并接受HAART治療279例(62%)，有78例行血液透析治療，8例行腹膜透析。無腎移植患者。本研究數據中HAART治療應用替諾福韋有88例，因為腎功能加重停用15例，因其他原因如肝功能異常、胃腸道反應加重不耐受等停用5例，更換其他抗病毒藥物后，可以耐受。其余患者繼續使用達觀察期滿。接受HAART治療前后各觀察指標比較結果顯示，經過HAART治療6個月，患者腎功能Cys C、UREA、24 h尿蛋白定量、Scr指標明顯下降(P<0.05)，而Ccr及eGFR指標升高(P<0.05)，見表2。

2.4HIV/AIDS合并腎損傷患者預后及死因分析 本研究統計2013年1月到2015年12月就診HIV/AIDS患者4 328例中，合并腎損傷450例，患病率10.4%。再次入院率34.2%，終末期腎病12.4%，心血管事件發生率27.1%，住院病死率10.4%。360例CKD患者中，G5期43例，有3例6個月內進展為終末期腎病。AKI與CKD患者間心血管事件發生率和終末期腎病發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，再次入院率、全因死亡率及住院病死率比較差異有統計學意義(P<0.05)，CKD患者更高，見表3。

表1 各組各監測指標比較

a：P<0.05，與A組比較；b：P<0.05，與B組比較；c：P<0.05，與C組比較

表2 HAART治療前后腎功能各指標觀察比較

表3 AKI與CKD患者各指標比較[n(%)]

a：P<0.05，與AKI患者比較

3 討 論

HIVAN是由 HIV感染所導致的一種特殊類型的腎臟疾病，其臨床主要表現為大量蛋白尿和短期內腎功能迅速減退，腎臟病理損害以塌陷性局灶節段性腎小球硬化(FSGS)為特點，伴足細胞增生/肥大和足突融合、嚴重的小管間質炎癥和腎小管微囊擴張。該病是引起 HIV感染患者終末期腎衰竭(ESRD)的主要原因。目前HIV/AIDS合并腎損傷臨床流行病學等研究報道較為少見，結果也存在差異[7-8]。HIVAV患者的發病存在地域性和種族差異，國外文獻報道紐約、邁阿密等地的發病率為8%～11%，部分地區達32%，而舊金山及貝塞斯達等地低于2%；黑人及海地裔易患HIVAN，其發生風險比白人高12.2倍，且黑人的臨床表現更嚴重[7-8]。HIVAN在男性發病率較高，男性與女性患者之比約為10∶1。本組患者中，男性比重較高，男∶女性別比為3.13∶1.00，平均年齡偏高[(42.66±24.82)歲]，BMI偏低，臨床表現多樣性，以CKD為主，表現為腎腫大、水腫、蛋白尿等；腎功能指標異常主要表現為eGFR下降，Scr、UREA升高，24 h尿蛋白定量增加，監測HIV-1 RNA載量有上升趨勢，CD4+T淋巴細胞計數及血清清蛋白定量下降，血清膽固醇、Cys C、CA-125指標升高，并與腎功能分級升高有一定關系，但它們之間相互關系及影響因素有待進一步獨立臨床研究證實[9]。患者病程中常常合并有各種機會性感染，感染率達50.2%，也合并有其他非機會性感染和非機會性感染并發癥或HIV相關性疾病等，這可能成為HIV/AIDS合并腎損傷患者病情進展促進因素。

目前大多數專家達成共識，HIVAN腎臟損傷機制主要有以下5個方面：(1)HIV對腎臟的直接損傷。相關臨床研究文獻報道提示HIV可直接感染腎組織，造成腎臟損傷，常見腎臟增大、微囊狀腎小管擴張、腎小管間質炎癥、局灶節段性腎小球硬化及腎小球上皮細胞增殖等典型的組織學特征[10]。(2)機會性感染對腎損傷。機會感染是AIDS主要并發癥之一，也是引起腎臟損傷的主要原因。AIDS機會性感染主要病毒：CMV、HCV病毒、腺病毒、EB病毒、Ⅱ型單純皰疹病毒等[11-12]，均能引起免疫復合物性腎炎[13]。病理表現為局灶性、彌漫性系膜增生性腎小球腎炎，腎小管萎縮，急性腎小管壞死和局灶性間質性腎炎等，均可引起腎功能急性損害，部分可以引起脂代謝異常，導致腎小球動脈硬化和腎小球損傷。(3)藥物對腎臟的損傷。大多數是由于機會性感染所致的感染性休克和腎毒性藥物的使用引起，比如有腎毒性的抗生素、抗真菌的兩性霉素等[14-15]。另外HAART治療藥物如利托那韋可引起急性腎衰竭，茚地那韋引起腎結石、腎萎縮、間質腎炎及持續性白細胞膿尿的腎損傷。而無環核苷類的抗病毒藥物阿德福韋酯，為腎代謝原型排除，可引起腎小管毒性，導致腎衰竭、低鉀、低磷血癥等。本研究人群中腎結石108例次，輸尿管結石64例次，藥物性相關性腎損傷37例次，嚴格安全使用腎毒性藥物可以降低腎損傷的風險。(4)靜脈吸毒海洛因引起腎臟損傷。本研究患者中，AIDS高危因素吸毒76例(16.9%)，靜脈吸毒+性途徑56例(12.4%)。根據文獻流行病學調查及部分臨床研究報道：靜脈注射毒品可導致多種形式的腎臟損害，尸體解剖主要的病理表現有膜增生性腎小球腎炎、局灶性階段性腎小球硬化及間質性腎炎等，符合HIVAN臨床病理表現。(5)其他為基礎疾病及其并發癥，如高血壓、糖尿病等導致的腎損傷。因此，針對以上腎損傷機制積極防治HIV相關性腎臟疾病，可以降低和延緩腎損傷，減少終末期腎病發生。

YANAGISAWA等[16]在日本進行的研究發現，HIV感染者中CKD的患病率為15.4%，而本組患者無行腎移植治療者，終末期腎病患率12.4%，心血管事件發生率27.1%，再次住院率34.2%，全因死亡率11.8%，本研究各指標與國外文獻報道存在差異的原因可能與各國HIV感染率及患者生存時間不同有關[17]。本研究經過HAART治療等綜合治療6個月，實驗室腎功能檢測指標Ccr、eGFR升高，尿蛋白下降，腎功能改善，說明以HAART治療為基礎的綜合治療對HIV/AIDS合并腎損傷患者有效。因此，根據指南，HIV/AIDS合并腎損傷患者的治療應針對病因、危險因素、基礎疾病及并發癥等進行綜合內科治療，及早給予HAART治療[3]。同時，密切隨診觀察肝腎功能及機體免疫應答情況，定期復查肝腎功能、HIV-1病毒載量、CD4+T細胞計數等指標，終末期患者及符合血液透析、腹膜透析患者應給予住院或門診定期透析治療。本組患者雖然無行腎移植患者，但文獻數據顯示，腎移植仍然是終末期腎病患者一個可行的治療方法。

總之，HIV/AIDS合并腎損傷發病機制與多個因素相關，臨床表現復雜，各指標之間相互關系及影響因素有待進一步臨床研究證實。

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