恩度聯合紫杉醇、卡培他濱治療晚期胃癌合并腹膜轉移的療效分析

肖芳芳，郭茜，齊秀恒

中國石油中心醫院腫瘤科，河北 廊坊 065000

晚期胃癌發生腹膜轉移在臨床中較為常見，其中，化療是晚期胃癌的主要治療方法，可以改善胃癌患者的預后，但目前尚無標準的治療方案。既往化療方案的不良反應大，且療效有限，因此，如何提高晚期胃癌合并腹膜轉移患者的臨床療效和生存質量，延長患者的生存時間是目前臨床的一大難題，也是目前的研究熱點。恩度是中國自主研發的重組人血管內皮細胞抑制劑，研究表明，其對血管生成的抑制作用效果好、安全性高。本研究回顧性分析了60例晚期胃癌合并腹膜轉移患者的臨床資料，總結并比較了不同方案的臨床療效和不良反應發生情況，旨在為晚期胃癌的治療提供科學選擇藥物的理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年2月至2016年2月于中國石油中心醫院收治的60例晚期胃癌合并腹膜轉移患者的臨床資料。納入標準：①治療前，患者均經病理或細胞學檢查確診為晚期胃癌合并腹膜轉移；②所有患者的卡氏評分（Karnofsky’s performance scoring，KPS）﹥60分；③預計生存期≥3個月；④未進行過全身化療；⑤血常規及心電圖指標基本正常；⑥無本研究使用的藥物禁忌。排除標準：①對化療藥物過敏者；②肝腎功明顯異常者；③合并其他系統嚴重疾病者。60例晚期胃癌合并腹膜轉移患者中，男35例，女25例；年齡54.9～80.7歲，平均（68.2±11.9）歲；病程0.4～4.0年，平均（2.5±1.2）年；中分化腺癌36例，低分化腺癌19例，印戒細胞癌5例；經上腹部增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確診患者55例，經腹腔鏡檢查確診患者5例。根據治療方案的不同將患者分為試驗組（n=32）和對照組（n=28）。對照組患者采用紫杉醇聯合卡培他濱化療方案，試驗組患者采用恩度聯合紫杉醇、卡培他濱方案。其中，對照組患者中，男17例，女11例；年齡54.9～79.5歲，平均（67.2±12.3）歲；病程0.4～4.0年，平均（2.2±1.8）年；腹膜轉移18例（64.3%），腹盆腔淋巴結轉移15例（53.6%），轉移性惡性腹腔積液11例（39.3%），卵巢種植轉移7例（25.0%）。試驗組患者中，男18例，女14例；年齡58.3～80.7歲，平均（69.5±11.2）歲；病程0.4～3.8年，平均（2.1±1.7）年；腹膜轉移22例（68.8%），腹盆腔淋巴結轉移17例（53.1%），惡性腹腔積液13例（40.6%），卵巢種植轉移17例（53.1%）。兩組患者的年齡、性別、病程比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用紫杉醇聯合卡培他濱化療方案進行治療。紫杉醇劑量為135～175 mg/m2，緩慢靜脈滴注；卡培他濱1000 mg/m2，餐后30 min口服，早晚各1次，d1～d14。試驗組在對照組治療方案的基礎上加用了恩度，7.5 mg/m2靜脈滴注，d1～d14，間隔7 d，每21天為1個周期[1]。兩組患者的化療療程均為2～6個周期，每例患者均接受至少2個周期的化療。清晨空腹抽取外周靜脈血液3～5 ml測定血清腫瘤標志物，靜脈血液凝固后，以3 000 r/min的速度離心10 min，分離血清，將樣本于15～30℃的室溫下保存，時間不超過8 h。若8 h內無法完成，需于2～8℃的溫度下冷藏保存，但不能超過48 h。其中，癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）采用化學發光免疫分析（chemiluminescent immunoassay，CLIA）法檢測；糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）采用電化學發光免疫分析（electrical chemiluminescent immunoassay，ECLIA）法檢測。

1.3 評估標準

評估標準包括腹膜轉移程度、療效、血清腫瘤標志物和不良反應的評估標準；測量病灶包括原發病灶和腹膜轉移灶。

參照日本胃癌研究會制定的胃癌腹膜轉移分級標準[2]評估腹膜轉移程度。胃癌腹膜轉移分級：①P0，胃漿膜、大網膜、小網膜、腸系膜、腹腔臟器漿膜以及腹壁、腹膜無播種性轉移；②P1，近胃癌腹膜（橫結腸以上，包括大網膜）有播種，而遠處腹膜（橫結腸以下腹膜和膈面）無轉移；③P2，遠處腹膜少數轉移（僅卵巢轉移也記作P2），可計數；④P3，遠處腹膜多數轉移，無法計數。

患者在治療過程中，每2個周期結束后全面復查1次，并進行1次療效評價。評價標準參照2009年RECIST修訂版1.1版實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）對患者進行評價：①完全緩解（complete response，CR），所有目標病灶消失；②部分緩解（partial response，PR），基線病灶最大徑之和至少減少30%；③疾病穩定（stable disease，SD），基線病灶最大徑之和有減少但未達PR或增大但未達疾病進展（progressive disease，PD）；④PD，基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。療效評價結束后，出現PD或嚴重不良反應不耐受的患者則停止該化療方案。

血清腫瘤標志物的測定：將兩組患者治療前后的血清CEA、CA72-4的指標進行比較。治療后的檢測時間與影像學檢查同步，于下一個周期化療前1周內復查。以患者最后接受的化療周期數為截點進行療效評定。檢測血清腫瘤標志物CEA和CA72-4，其陽性判定指標為檢測值分別高于5.00 ng/ml、10.00 μg/ml。

根據美國國立癌癥研究所（NCCN）制定的通用不良反應術語標準，將抗腫瘤藥物不良反應分為1～4級：1級，輕度反應；2級，中度反應；3級，嚴重反應；4級，致命的嚴重反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

試驗組接受2個周期化療的患者為3例（9.4%），4個周期化療的患者為9例（28.1%），6個周期化療的患者為20例（62.5%）。對照組接受2個周期化療的患者為5例（17.9%），4個周期化療的患者為8例（28.6%），6個周期化療的患者為15例（53.6%）。試驗組患者的RR為62.5%，高于對照組患者的17.9%，差異有統計學意義（χ2=5.323，P﹤0.05）；試驗組患者的DCR為81.3%，高于對照組患者的 28.6%，差異有統計學意義（χ2=5.715，P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應發生情況的比較

兩組患者的主要不良反應為惡心嘔吐、脫發及手足反應、心律失常。試驗組和對照組患者的不良反應總發生率分別為56.3%（18/32）和71.4%（20/28），兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.287，P﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況

2.3 血清腫瘤標志物CEA、CA72-4的比較

末次化療結束后，兩組患者血清腫瘤標志物CEA、CA72-4的含量較治療前均有所下降（P﹤0.05），試驗組患者腫瘤標志物CEA、CA72-4的含量下降程度均較對照組明顯（P﹤0.05）；兩組患者血清腫瘤標志物CEA、CA72-4的含量比較，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物CEA、CA72-4的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物CEA、CA72-4的比較（±s）

組別CEA（ng/ml）治療前 治療后CA72-4（μg/ml）治療前 治療后

3 討論

胃癌的起病較為隱匿，多數中國的胃癌患者發現時已處于晚期，因此，患者的生存期短，預后差。如何延長胃癌患者的生存時間并提高其生活質量是亟需臨床工作者研究和探討的問題。化療為晚期胃癌的主要治療方法，可以改善胃癌患者的預后，但是目前尚無標準的化療方案。腫瘤的生長依賴于新生血管的生成，腫瘤細胞內的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與血管內皮抑素表達水平的比值越高，腫瘤生長得越快[3-4]。VEGF可與血管內皮特異性結合，促進血管內皮生長。血管內皮抑素能夠抑制血管內皮細胞的生長，進而抑制新生血管的生長。基于這一機制的抗腫瘤血管生成治療是近年來腫瘤治療的新策略，通過抑制腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤細胞的生長和轉移。胃癌屬于富血供生長的惡性腫瘤，抗腫瘤血管生成治療的效果值得期待。

恩度是中國自主研發的重組人血管內皮細胞抑制劑，血管的生成抑制作用效果強，安全性好。其作用機制包括以下幾點：①特異性作用于腫瘤新生細胞的血管內皮，通過誘導凋亡、抑制遷移等機制抑制腫瘤生長；②調節腫瘤細胞血管內皮抑素的表達和蛋白水解酶的活性致腫瘤細胞休眠。而其不良反應輕，安全性好，不易產生耐藥性[5-7]。

紫杉醇、卡培他濱及恩度被廣泛應用于治療各種惡性腫瘤，取得了一定療效，但對晚期胃癌發生轉移的治療研究甚少。紫杉醇與卡培他濱聯合應用能夠起到殺傷腫瘤細胞的作用，恩度能夠抑制腫瘤血管的生成[8-9]。本研究結果表明，試驗組患者的RR為62.5%，DCR為81.3%，均高于對照組（P﹤0.05），治療效果更好，病情控制得更加穩定。治療后，兩組患者血清腫瘤標志物CEA、CA72-4的含量均有所下降，但是加用恩度的患者，其血清腫瘤標志物CEA、CA72-4的含量下降更明顯（P﹤0.05），說明紫杉醇和卡培他濱聯合恩度可以降低腫瘤標志物的水平，改善患者的生存質量。此外，試驗組和對照組患者的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P﹥0.05），說明聯合用藥并未加重不良反應。

恩度與貝伐珠單抗同屬于抗血管生成藥物，在實際應用中，恩度與貝伐珠單抗分別凸顯其不同的臨床療效[1-10]。Cartwright等[11]和 Bendell等[12]指出，一線化療失敗的患者在二線治療時聯合使用貝伐珠單抗，可使患者的生存時間延長。在新輔助治療方面，亦有研究表明，聯合使用貝伐珠單抗具有較好的安全性和較高的緩解率[13]。恩度與貝伐珠單抗相比較，其作用靶點廣泛，可以下調促血管生成和促進腫瘤增殖轉移因子的表達，如低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）、VEGF、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、整合素（integrin）等，從而抑制血管內皮的生長，但是效力不如貝伐珠單抗強。貝伐珠單抗通過與VEGF-A亞型結合，從而阻斷其與VEGFR-2受體Fms樣酪氨酸激酶-1/激酶結構域區受體（fms-like tyrosine kinase-1/kinase domain region receptor，Flt-1/KDR）結合。但本研究中恩度凸顯其臨床療效，一方面可能與本研究進行的為近期療效分析，并未行生存分析有關，另一方面與樣本數量較少有關。恩度在胃癌中的治療研究尚處于起步階段，仍需多中心、大樣本綜合分析其療效，特別是對于腹膜轉移晚期胃癌的治療研究。綜上所述，紫杉醇和卡培他濱聯合恩度治療晚期胃癌合并腹膜轉移患者的臨床效果較好，對疾病的控制率較高，并未增加患者的不良反應，安全性高，值得臨床推廣。

參考文獻

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