苯基硼酸催化酰胺鍵構(gòu)建方法研究

魏宇靜 楊毅華 雍凱麗 鹿遷 劉守信

摘 要：酰胺鍵是一種可表現(xiàn)出高生理活性的特殊結(jié)構(gòu)，形成酰胺最理想的途徑是羧酸與胺直接反應(yīng)，但必須要在強熱的條件下才可生成。為了解決此問題，研究了一種通過利用簡單的芳基硼酸催化，在較為緩和的條件下使脂肪酸與伯胺直接縮合構(gòu)建酰胺的方法，以苯乙酸與芐胺的直接酰胺化建立反應(yīng)體系，對反應(yīng)催化劑種類、催化劑用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)時間以及反應(yīng)溫度進行了優(yōu)化。結(jié)果表明：以氟苯為溶劑，苯硼酸為催化劑，先在回流溫度下處理有機酸1 h后，再加入脂肪胺繼續(xù)反應(yīng)12 h，在此最佳反應(yīng)條件下，可獲得對應(yīng)酰胺的收率在80%以上，采用1H NMR和13C NMR對所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了表征。方法操作簡單，產(chǎn)物易于純化，是一種新的制備酰胺類化合物的有效方法。

關(guān)鍵詞：有機合成化學；直接酰胺化；芳基硼酸；脂肪胺；脂肪酸；催化

中圖分類號：O621.25 文獻標志碼：A

文章編號：1008-1542（2018）04-0337-06doi：10.7535/hbkd.2018yx04007

Abstract：Amide bond is a special structure that can exhibit high physiological activity. The most ideal way to form amide is the direct reaction between carboxylic acid and amine， but this reaction has to be under strong heat condition. A method is proposed for direct synthesis of amides by direct condensation of fatty acids and primary amines under milder conditions， namely catalyzed by simple arylboronic acids. The reaction system is established by direct amidation of phenylacetic acid and benzylamine. The type， amount of catalyst， reaction solvent， reaction time， and reaction temperature are optimized. The result shows that with fluorobenzene as solvent and phenylboronic acid as catalyst， organic acids are firstly treated for 1 h at reflux temperature， then the reaction continues for 12 h after adding fatty amines， and under the optimum reaction condition， the yield of the corresponding amide is above 80%. The product is characterized by 1H NMR and 13C NMR. The method is a new simple effective method for preparing amide compounds and the product is easy to purify.

Keywords：organic synthesis chemistry；direct amidation；arylboronic acid； fatty amines； fatty acids； catalysis

酰胺類化合物是一類重要的有機化合物，是指氨或胺的氮原子上的氫被?；〈笊傻幕衔?。當化合物中含有酰胺結(jié)構(gòu)時，往往表現(xiàn)出較高的生物活性[1]，臨床上使用的藥物中25%以上含有酰胺結(jié)構(gòu)[2]。在藥物合成過程中，酰胺鍵的構(gòu)建普遍采用先活化羧酸，而后再與胺發(fā)生縮合的途徑來實現(xiàn)。羧酸的活化是通過形成活潑酯、酰鹵和酸酐等達到目的的。雖然這種方法在酰胺的制備中得到了廣泛應(yīng)用，但卻存在諸多不足，如活化羧酸需要消耗至少化學計量相等的活化劑，造成試劑的浪費，與當今提倡的“原子經(jīng)濟”原則相違背；此外，分離困難、操作繁瑣，也與“綠色化學”[3-6]的理念不相符。在羧酸轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰胺化過程中，其反應(yīng)活性強烈依賴于結(jié)構(gòu)中羧羰基的親電性[7-11]，親電性越強活性越高，酰胺的合成越容易。將羧酸活化轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰鹵、混合酸酐、活化酯以及酰基疊氮化物等再與胺反應(yīng)的原因正是基于此；羧酸與胺形成對應(yīng)的鹽后，通常不能進一步轉(zhuǎn)化為酰胺的原因也是基于此。顯然，實現(xiàn)羧酸與胺直接酰胺化的關(guān)鍵在于盡可能降低二者的成鹽反應(yīng)，同時盡可能增強羧羰基的親電性，以使親核加成-α消除反應(yīng)得以順利進行。為了達到此效果，近年來報道了多種催化方法[12-14]。以硼酸衍生物，特別是取代苯基硼酸催化的羧酸直接酰胺化最具代表性。研究結(jié)果顯示，這些硼酸衍生物確實能較好地擾亂羧酸與胺的成鹽反應(yīng)，至少能夠有效催化羧酸的直接酰胺化反應(yīng)。然而，取代苯基硼酸不易獲得，且價格也不菲。針對這些情況，尋找一種反應(yīng)條件溫和、操作簡單[15]、收率較高，而且經(jīng)濟易得、安全方便的直接酰胺化合成方法顯得尤為重要。

河北科技大學學報2018年第4期魏宇靜，等：苯基硼酸催化酰胺鍵構(gòu)建方法的研究為了能在較為緩和的條件下實現(xiàn)羧酸與胺直接酰胺化反應(yīng)，前人從催化劑入手開發(fā)了不同方法，其中硼酸衍生物催化劑[16-20]最為有效，但這些催化劑大多結(jié)構(gòu)相對復雜，價格較貴。鑒于此，本文從簡單硼酸衍生物篩選入手，在獲得較佳催化劑的基礎(chǔ)上，優(yōu)化羧酸直接酰胺化的反應(yīng)條件，并拓展到多種底物，驗證反應(yīng)體系的實用性。在優(yōu)化反應(yīng)條件下，苯硼酸催化脂肪酸與脂肪伯胺的直接酰胺化反應(yīng)的收率能夠達到80%以上。

1 主要儀器與試劑

Avance 500 MHz型核磁共振波譜儀，瑞士Bruker公司生產(chǎn)；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南鞏義市予華儀器有限責任公司生產(chǎn)；101-2型電熱鼓風干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司生產(chǎn)。

氟苯、甲苯，均為分析純；氮氣，購自石家莊市西三教實用氣體有限公司；苯乙酸、芐胺、β-苯乙胺、正辛胺、月桂胺，購自安耐吉公司；其他試劑均由天津市永大化學試劑有限公司提供。

2 實驗過程

2.1 N-芐基苯乙酰胺的合成

氮氣保護下，向裝有冷凝管、溫度計的250 mL三口瓶中依次加入氟苯（70 mL）、苯乙酸（10 mmol， 1.36 g） 、催化劑苯硼酸（2.5 mmol）及活化后的4 分子篩，加熱至回流。1 h后，再加入芐胺（12 mmol， 1.28 g），于油浴中反應(yīng)12 h，通過TLC跟蹤反應(yīng)進程。待反應(yīng)完全后，抽濾濃縮，加入乙酸乙酯溶解，依次以飽和碳酸氫鈉溶液、2% HCl（體積分數(shù)，下同）和飽和食鹽水洗滌，將有機相用無水硫酸鎂干燥。再次抽濾濃縮，得到白色固體，經(jīng)真空干燥，得到產(chǎn)物1.91 g，收率為84.6%。

對目標化合物通過ESI-MS，1H MHR，13C NMR進行表征。ESI-MS（m/z）：248.3[M+Na]+；1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.78～7.03（m， 1H）， 4.06（s， 2H）， 3.48（s， 2H）。13C NMR（125 MHz， CDCl3）： 171.4， 138.1， 134.8， 133.8， 129.7， 129.6， 129.2， 128.8（2）， 127.7， 127.6， 127.4， 43.8， 41.3。

2.2 N-苯乙基苯乙酰胺的合成

N-苯乙基苯乙酰胺的合成步驟同“2.1”項，得到產(chǎn)物1.99 g，收率為83.1%。通過1H NHR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.77（dd，J=5.3， 3.3 Hz， 1H）， 7.68～7.48（m， 1H）， 7.47～7.39（m， 1H）， 7.28（qd，J=7.8， 4.0 Hz， 2H）， 7.22～7.16（m， 1H）， 3.74 ～ 3.53（m， 1H）， 3.03 ～2.84（m， 1H）。13C NMR（125 MHz， CDCl3）：171.0， 138.8， 129.6， 129.2， 128.8， 128.7， 127.5， 126.6， 44.1， 40.8， 35.6。

2.3 N-正辛基苯乙酰胺的合成

N-正辛基苯乙酰胺的合成步驟同“2.1”項，得到產(chǎn)物1.99 g，收率為80.4%。通過1H NHR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.84 ～7.00（m， 1H）， 3.47（s， 1H）， 3.15（t，J=7.1 Hz， 1H）， 1.64～1.38（m， 1H）， 1.36～1.16（m， 2H）， 0.89（t，J=7.0 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）： 171.0， 135.2， 129.6， 129.4， 129.2， 1， 128.4， 127.5， 126.2， 44.1， 39.8， 31.9（2）， 29.6， 29.4， 29.3， 28.6， 26.9， 26.8， 22.8， 14.2。

2.4 N-月桂基苯乙酰胺的合成

N-月桂基苯乙酰胺的合成步驟同“2.1”項，得到產(chǎn)物2.56 g，收率為84.3%。通過1H NMR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.77 ～6.97（m， 1H）， 3.48（s， 1H）， 3.17（t， J=7.0 Hz， 1H）， 1.69～1.42（m， 1H）， 1.38～1.17（m， 5H）， 0.91（t，J=6.9 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CDCl3）： 171.0， 135.2， 129.6， 129.2， 127.5， 44.1， 39.8， 32.1， 29.8， 29.7， 29.6（2）， 29.5， 29.4， 26.9， 22.8， 14.3。

2.5 N-芐基丁酰胺的合成

N-芐基丁酰胺的合成步驟同“2.1”項，得到產(chǎn)物1.46 g，收率為82.6%。通過1H NMR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.39～7.20（m， 1H）， 4.35（s， 1H）， 2.21（t， J=7.4 Hz， 1H）， 1.66（dd， J=14.8， 7.4 Hz， 1H）， 0.94（t， J=7.4 Hz， 1H）。13C NMR（125 MHz，CD3OD）： 174.3， 138.8， 128.2， 127.3， 126.9， 42.8， 37.7， 19.2， 12.7。

2.6 N-苯乙基丁酰胺的合成

N-苯乙基丁酰胺的合成步驟同“2.1”項，得到產(chǎn)物1.55 g，收率為80.8%。通過1H NMR和13C NMR進行了表征。1H NMR（500 MHz， CD3OD） δ：7.30 ～7.23（m， 1H）， 7.22 ～7.15（m， 1H）， 3.46 ～3.35（m， 1H）， 2.77（t， J=7.3 Hz，1H）， 2.12（t， J=7.4 Hz， 1H）， 1.66～1.52（m， 1H）， 0.90（t， J=7.4 Hz， 2H）。13C NMR（125 MHz，CD3OD）： 174.9， 139.2， 128.6， 128.2，126.1， 40.7， 37.8， 19.1， 12.7。

參考文獻/References：

[1] 吳記勇， 方浩， 徐文方. 有機硼酸類催化劑在有機合成中的應(yīng)用[J]. 有機化學， 2009， 29（8）：1175-1181.

WU Jiyong， FANG Hao， XU Wenfang. Application progress of boronic acid catalyst in organic synthesis [J]. Chinese Journal of Organic Chemistry， 2009， 29（8）： 1175-1181.

[2] 許艷茹. 醇類化合物一鍋法合成酰胺的研究[D].鄭州： 鄭州大學， 2015.

XU Yanru. Study on the One-pot Reaction from Alcohols to Amides[D]. Zhengzhou：Zhengzhou University， 2015.

[3] 王睿. 硼酸催化酰胺合成研究[D]. 沈陽：遼寧大學， 2011.

WANG Rui. Boric Acid as Catalysts for Amide Synthesis [D]. Shenyang：Liaoning University， 2011.

[4] 李志成， 王輝輝， 艾文鵬，等. 酰胺的合成方法綜述[J]. 廣東化工， 2013， 40（3）：62-63.

LI Zhicheng， WANG Huihui， AI Wenpeng， et al. Synthetic methods of the amide [J]. Guangdong Chemical Industry， 2013，40（3）：62-63.

[5] KONDAIAH G C M， AMAMATH R L， SRIHARI B K， et al. Boric acid：An efficient and environmentally benign catalyst for transesterification of ethyl acetoacetate[J]. Tetrahedron Letters， 2008， 49（1）：106-109.

[6] SEGANISH W M， DESHONG P. Efforts Directed toward the synthesis of colchicine： Application of palladium-catalyzed siloxane cross-coupling methodology[J]. Journal of Organic Chemistry， 2005， 70（22）：8948.

[7] 蔣歡妹. 對位取代基苯硼酸的合成研究[D].長沙：湖南工業(yè)大學， 2007.

JIANG Huanmei. Study on the Synthesis of Para Substituted Phenyl Boronic Acid [D]. Changsha：Hunan University of Technology， 2007.

[8] SHIN J S， KIM B G， LIESEE A， et al. Kinetic resolution of chiral amines with omega-transaminase using an enzyme-membrane reactor[J]. Biotechnology & Bioengineering， 2001， 73（3）：179-183.

[9] BUTENAND A， KARLSON P.The lsolation in crystalline form of ametamorphosis hormone of insects[J]. Naturforsch， 1954： 36（4） 359-365.

[10]FAHAM A， AIBERICIOl F. Morpholine-based immonium and halogenoamidinium salts as coupling reagents in peptide synthesis1[J]. Journal of Organic Chemistry， 2008， 73（7）：2731-2739.

[11]HUMPHREY J M，CHAMBER A R.Cooper-catalyzed three-component reaction of 1-kly kynes，sulfonylazides， and water： N-（4-acetamidophenylsulfonyl）-2-phenylacetamide[J]. Chem Rev， 1997， 97（4）：2234-2266.

[12]郭敬. 取代芳基硼酸的合成研究[D]. 哈爾濱：黑龍江大學， 2010.

[13]沙文彬， 黃文華. 硼化合物催化的直接酰胺化反應(yīng)研究進展[J]. 化學與生物工程， 2013， 30（6）：11-16.

SHA Wenbin， HUANG Wenhua. Research progress of direct amide formation catalyzed by boron compounds[J].Chemistry and Bioengineering， 2013， 30（6）： 11-16.

[14]KATRIZKY A R， SUZUKI R， SINGHS K. N-acylation in combinatorial chemistry[J]. Cheminform， 2005， 36（17）：12-35.