藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評中常見問題及解決辦法

高海鷹 于雅鑫 趙曉紅 閻墨

[摘要] 分析醫(yī)藥改革新形勢下藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題，整理目前省局受理的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種并進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果顯示，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低、多年不生產(chǎn)品種、工藝描述不詳細(xì)等問題，并提出相適應(yīng)的解決辦法以及保障措施。

[關(guān)鍵詞] 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓；難點問題；解決辦法

[中圖分類號] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）03（c）-0145-02

2014年12月30日，國家食品藥品監(jiān)管總局下發(fā)《關(guān)于吉林省食品藥品監(jiān)督管理局開展藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評相關(guān)工作的批復(fù)》（食藥監(jiān)藥化管函〔2014〕291號），授權(quán)吉林省食品藥品監(jiān)督管理局對吉林省轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申請的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓開展審評工作。

為了確保審評質(zhì)量，吉林省審評中心逐步確立專業(yè)化、科學(xué)化的審評員隊伍。為不斷提高審評能力，組織審評人員參加總局的培訓(xùn)研討以及制藥行業(yè)協(xié)會的各類培訓(xùn)，與行業(yè)專家面對面交流，學(xué)習(xí)最新藥物研發(fā)知識，了解審評動態(tài)。不斷提升隊伍素質(zhì)，加強能力建設(shè)，建立崗前培訓(xùn)、繼續(xù)教育培訓(xùn)等制度。結(jié)合自身實際建章立制，構(gòu)建了相應(yīng)的管理制度、確定了審評原則、撰寫了工作規(guī)程和工作標(biāo)準(zhǔn)等一系列體系管理文件；在審評過程中從專業(yè)層面、科室層面和中心層面分級管理，保障審評決策的質(zhì)量和效率。

1 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓概念

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，是指藥品技術(shù)的所有者在規(guī)定的要求下，轉(zhuǎn)讓藥品生產(chǎn)技術(shù)給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程[1]。新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的兩種類型。在經(jīng)濟發(fā)展的不斷推動下，企業(yè)經(jīng)營、交流、發(fā)展的重要方式之一是進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)交流和合作，在藥品行業(yè)也是如此，醫(yī)藥企業(yè)獲得新產(chǎn)品以增強競爭力的主要途徑就是進(jìn)行必要的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。近年來，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重組并購節(jié)奏的加快，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓已經(jīng)成為醫(yī)藥企業(yè)的戰(zhàn)略擴張、結(jié)構(gòu)調(diào)整的重要手段，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是一個復(fù)雜系統(tǒng)的工程。

2 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低

由于歷史原因部分品種目前仍執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或者局頒標(biāo)準(zhǔn)等，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有的缺少關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，不能很好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，同時僅根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的對比很難證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

2.2 多年不生產(chǎn)品種

目前有很大一部分技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種是多年未生產(chǎn)的，對于多年未生產(chǎn)的品種，轉(zhuǎn)出方無法提供質(zhì)量對比研究用樣品。

2.3 工藝描述不詳細(xì)

部分轉(zhuǎn)入方提供的技術(shù)轉(zhuǎn)讓資料中的生產(chǎn)工藝過程描述過于簡單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或未明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，或者對轉(zhuǎn)讓前后的制劑處方進(jìn)行對比不夠詳細(xì)。

3 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題及解決辦法

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個重要組成部分是藥學(xué)研究，同時也是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵點。生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定研究以及直接接觸藥品的包裝材料的研究構(gòu)成了藥學(xué)研究的主體。質(zhì)量研究是藥學(xué)研究中的一個重要部分，貫穿整個藥品生命周期的始終，以確保藥品的質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。

①對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低的品種要對產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，要求申請人根據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指導(dǎo)原則等的要求開展全面研究，考察項目設(shè)置的對比分析要充分體現(xiàn)出藥品“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則。質(zhì)量對比分析中應(yīng)對比分析考察項目的合理性、檢測方法專屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。對比分析考察項目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗項目，以保證變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性[2]。

對比分析檢查項目應(yīng)為目前執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗項目。對于中藥制劑，應(yīng)涵蓋性狀、鑒別、含量測定、微生物檢查等。含量測定項中不同的方法應(yīng)根據(jù)《中國藥典》或現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的要求分別進(jìn)行方法學(xué)驗證。

例如：方法學(xué)驗證的內(nèi)容包括的準(zhǔn)確度試驗一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：回收率在95%～105%之間，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。精密度試驗一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。中間精密度試驗建議考察不同分析人員和不同分析設(shè)備，至少3人用同一設(shè)備或同一人用3臺不同設(shè)備進(jìn)行實驗，對同一批（或同一份）樣品測定含量，計算不同操作者或不同設(shè)備的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。含量測定的線性試驗一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：用已知濃度的對照品進(jìn)行實驗，要求制備系列濃度的溶液，進(jìn)樣同樣體積或制備同一濃度的對照品溶液；線性中的濃度范圍至少作10倍，應(yīng)大于范圍中的高低限濃度區(qū)間，計算相關(guān)系數(shù)，要求： TLC：R>0.990，HPLC-UV：R>0.999，HPLC-ELSD：R>0.995。含量測定的范圍一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：要求至少根據(jù)準(zhǔn)確度的考察數(shù)據(jù)確定范圍的高低點，且每個濃度至少有6份測定數(shù)據(jù)，計算高低點的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，并滿足以下規(guī)定TLC<5%，HPLC/GC<3%。耐用性試驗應(yīng)考考察不同的色譜柱、柱溫、流動相的流速以及比例[3]。

②對于多年不生產(chǎn)品種，轉(zhuǎn)出方無法提供質(zhì)量對比研究用的樣品，因此無法進(jìn)行質(zhì)量對比研究。此外由于轉(zhuǎn)入方對目前要求的產(chǎn)品質(zhì)量一致性的認(rèn)識度欠缺，有的廠家認(rèn)為只要依照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對所生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行檢驗即可，檢驗合格的產(chǎn)品即視為轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致，沒有進(jìn)行全面質(zhì)量研究。對于此種情況，為保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量的一致性，要求轉(zhuǎn)入方對所生產(chǎn)的產(chǎn)品可以與原研產(chǎn)品或者市場上占有率較大的主流產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，質(zhì)量對比研究和穩(wěn)定性研究資料要符合現(xiàn)行的相關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)規(guī)定。

③工藝描述不詳細(xì)，部分品種的生產(chǎn)工藝過程描述過于簡單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或者未明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。

例如，在中藥醇提液濃縮時轉(zhuǎn)入方的關(guān)鍵工藝及工藝參數(shù)描述為：“將醇沉后的上清液打入減壓濃縮罐中進(jìn)行低溫減壓濃縮，濃縮至相對密度為1.10～1.20（50℃）的稠膏。”工藝描述中未對減壓濃縮工藝步驟中減壓時需控制的真空度、濃縮罐的溫度等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行規(guī)定，為了能更好地控制生產(chǎn)過程中的風(fēng)險，不能在生產(chǎn)中僅憑操作的工作人員的經(jīng)驗進(jìn)行生產(chǎn)，關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍應(yīng)進(jìn)行具體規(guī)定，并在工藝研究中進(jìn)行生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗證。

對于這種工藝描述不詳細(xì)的情況，一般要求申請人查閱轉(zhuǎn)出方的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等材料，明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝以及關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍[4]，建議轉(zhuǎn)入方提交工藝操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄以及三批產(chǎn)品的工藝驗證資料，資料中應(yīng)詳細(xì)描述關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并和轉(zhuǎn)出方進(jìn)行詳細(xì)對比，以保證審評能夠順利通過[5]。

4 保障措施

為保證藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的順利進(jìn)行，該省制定了相應(yīng)工作規(guī)程及工作標(biāo)準(zhǔn)，建立專家咨詢制度，定期召開專家審評會議。專家審評會有兩種工作方式，即日常咨詢、專家咨詢會。專家咨詢會的主要職責(zé)是：為藥品注冊技術(shù)審評工作提供技術(shù)支持和決策建議。其中，日常咨詢與專家審評會已是目前該省藥品審評中心常規(guī)的專家咨詢工作方式。

審評人員首先對申報資料進(jìn)行初步審評，確認(rèn)申報品種的基本情況，判斷資料是否符合法規(guī)、處方工藝是否一致以及產(chǎn)品的質(zhì)量的研究情況，然后召開專家會，討論分析產(chǎn)品風(fēng)險、技術(shù)難點，以保證技術(shù)審評更具有全面性。

建立溝通交流機制，就是讓企業(yè)能夠通過官方渠道，了解審評審批所關(guān)注的技術(shù)細(xì)節(jié)，共同研究研發(fā)過程中所遇到的技術(shù)問題。這種溝通交流機制的建立，能夠直接提升企業(yè)送審資料的質(zhì)量，提高申報資料的合規(guī)率，少走彎路，保證技術(shù)審評順利進(jìn)行有效縮短產(chǎn)品上市的時間。

在啟動生產(chǎn)現(xiàn)場核查前，審評人員對申報資料進(jìn)行技術(shù)審評，確認(rèn)品種基本情況，召開專業(yè)討論會，討論分析產(chǎn)品風(fēng)險、技術(shù)難點，以保證現(xiàn)場核查更具有針對性和全面性；為不斷提高審評能力，組織審評人員參加總局、總局藥審中心的培訓(xùn)研討，制藥行業(yè)協(xié)會的各類培訓(xùn)，與行業(yè)專家面對面交流，學(xué)習(xí)最新藥物研發(fā)知識，了解審評動態(tài)。

目前已完成的品種，基本達(dá)到了總局提出的“標(biāo)準(zhǔn)不降低、效率有提高”的總體要求。下一步，該省中心將不斷總結(jié)審評的經(jīng)驗，梳理存在的問題，優(yōu)化審評的流程，以便更好地開展技術(shù)審評工作，做到嚴(yán)格把好質(zhì)量關(guān)口，并且不斷積累經(jīng)驗，逐步提升注冊審評的水平。

5 結(jié)語

該文分析了目前該省藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評中常見的難點問題，理清技術(shù)轉(zhuǎn)讓的各個環(huán)節(jié)，制定了相應(yīng)的解決措施，同時通過加強技術(shù)審評人員和現(xiàn)場核查人員培訓(xùn)，嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一尺度，穩(wěn)步推進(jìn)該省局藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的技術(shù)審評工作；同時，有利于解于決閑置資源的浪費問題，加快我國醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的步伐，促進(jìn)該省醫(yī)藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，藥品質(zhì)量的不斷提高，對優(yōu)化醫(yī)藥資源配置產(chǎn)生積極的影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定.國食藥監(jiān)注[2009]518號，2009.

[2] 王筱婧，王東興，祝倩，等.藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓質(zhì)量對比研究的主要內(nèi)容為關(guān)注要點[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（14）：221-223.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015：四部.

[4] 王建嬌，田曉娟，張?zhí)K，等.藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊有關(guān)要求及核查要點[J].首都醫(yī)藥，2010：（18）：6-7.

[5] 陽長明，馬秀琮，張永文，等.試談中藥注射劑質(zhì)量研究與風(fēng)險控制[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2009，6（2）：33-35.

（收稿日期：2017-11-25）