骨骼肌運動性表型適應的表觀遺傳學機理研究

李慧閣

摘 要：運動引起的機體細胞代謝相關基因表達的增強可以有效改善組織細胞的糖、脂代謝狀態，提高機體細胞對胰島素的敏感性，從而改善機體心肺、血管和神經等系統的功能。近年隨著表觀遺傳學研究的深入，發現運動產生的健康效應是機體應答良性刺激所產生的促進機體代謝適應的表觀遺傳學修飾作用。對表觀遺傳學修飾的機制、運動介導的表觀遺傳學效應及改善代謝性疾病機理進行概述，為倡導全民健身和以有氧運動作為防治代謝性疾病提供理論依據。

關鍵詞：胰島素敏感性;運動;表觀遺傳學;代謝性疾病

中圖分類號：G804.7文獻標識碼：A文章編號：1009-9840（2018）06-0061-05

骨骼肌組織是人體執行運動的主要器官。人體內約80% 通過胰島素介導的葡萄糖轉運和攝取利用依賴于骨骼肌實施完成。規律性有氧運動可促進機體組織細胞代謝有關基因表達增強，可以有效改善機體細胞的糖、脂代謝狀態，提高組織細胞對胰島素的敏感效應，從而改善機體的心肺、血管和神經等系統的功能，因此有氧運動多被作為預防和輔助治療肥胖、胰島素抵抗（IR）和2型糖尿?。═2DM）等多種代謝性疾病的有效手段之一，但其調控機制并不明確。隨著對表觀遺傳學研究的深入，研究人員發現運動產生的健康效應來源于機體應答良性刺激產生的對代謝適應的表觀遺傳學修飾作用。

1 表觀遺傳學

生物學家最初是在植物中觀察到表觀遺傳現象，隨后越來越多的證據表明這一現象也在鼠類和人類中廣泛發生[1]。表觀遺傳是指在胚胎發育和細胞增殖過程中基因的核苷酸序列不發生變化條件下，基因表達發生可遺傳性的改變。涉及DNA 甲基化修飾 （DNA methylation）、組蛋白修飾 （Histone modification）、染色質重塑 （Chromatin remodeling） 和非編碼 RNA （Non-coding RNA） 等多種機制[2]。表觀遺傳修飾沒有影響細胞核DNA序列，通過改變DNA的包裝形式及基因的表達方式而發生的基因功能的可逆性、穩定遺傳的改變，甚至具有跨代遺傳的效果。這種細胞內基因型未變而基因表達或細胞表型發生的變化易受多種環境因子的影響，同時為運動改善機體代謝適應機制提供了分子生物學基礎。

2 表觀遺傳修飾機制與運動效應

2.1 DNA甲基化修飾

DNA甲基化修飾是在生理或病理狀態下，機體細胞通過對基因表達水平進行調控而完成的表觀遺傳修飾的方式。即DNA的CG兩個核苷酸的胞嘧啶在DNA甲基轉移酶 （DNA Methyl-Transferase） 的催化條件下，以 S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體被選擇性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，這常見于基因的5'-CG-3'序列。在脊椎動物中，DNA 甲基化修飾主要發生于CpG二核苷酸位點。通過直接與轉錄因子結合或募集甲基CpG結合蛋白 （Methyl binding domain，MBD） 與去乙?；?（HDACs） 相互作用，掩蔽染色質上的轉錄激活位點，從而導致基因沉默或抑制相關基因的表達[3]。此外，DNA甲基化模式對于染色體的結構穩態、X染色體失活效應、DNA印記、胚胎生長發育、維持細胞的生物功能和疾病的發生顯著相關[4]。DNA 甲基化修飾是表觀遺傳學最重要的修飾方式之一，具有可逆性，因此由環境因素和運動誘導的 DNA 的甲基化可能成為潛在的調控機體代謝的因素。

研究表明，DNA 甲基化異質性修飾在肥胖和 T2DM 等機體代謝異常的人或動物組織內廣泛存在，因此認為DNA 甲基化模式的改變在代謝性疾病的發病及進展過程中扮演著至關重要的角色 [5-6]。一項研究通過對骨骼肌組織進行甲基化 DNA 的免疫共沉淀分析發現，T2DM 患者的骨骼肌細胞染色體基因甲基化修飾狀態改變顯著，過氧化物增殖激活受體γ （PPARγ） 和過氧化物增殖激活受體γ輔活因子-1α （PGC-1α） 甲基化水平顯著升高，并且這種超甲基化表達與PGC-1α mRNA的低表達和線粒體 DNA 密度下降高度相關，進而影響機體能量代謝穩態和有氧代謝能力[7]。

研究發現，一次性運動即可引起骨骼肌細胞染色體產生廣泛的DNA 甲基化修飾的改變。運動后，與基因轉錄相關基因 PGC-1α和過氧化物增殖激活受體δ （PPAR-δ） 基因的啟動子甲基化顯著下降;并且，離體 L6 肌細胞經咖啡因暴露實驗顯示，組織DNA甲基化水平下降，且伴有 mRNA 表達的明顯增加。由此提示 DNA 甲基化水平下降是運動或骨骼肌收縮激活基因轉錄的早期事件[8]。相繼研究進一步證實，運動后PPARγ/PGC-1α甲基化下降，葡萄糖轉運子4 （GLUT4） 表達增加，提示運動介導的表觀遺傳修飾在基因轉錄調控機制中發揮著重要作用[9]。另有研究表明，腦源性神經營養因子 （BDNF） 啟動子區域的DNA高甲基化修飾降低小鼠大腦學習與認知的能力，而運動干預可顯著降低大鼠海馬區的BDNF啟動子區域的DNA甲基化水平，增強甲基-CpG結合蛋白 2的活性;同時運動干預使大鼠BDNF mRNA轉錄和蛋白表達水平均顯著增加[10]。不僅如此，許多癌組織中一些重復元件的甲基化修飾降低可能導致全基因組甲基化狀態改變，從而誘發癌變[11]。近來顯示，血液組織內長散布核元件-1 （LINE-1） 淋巴細胞的低甲基化與細胞炎癥和染色質結構不穩定顯著相關[12];運動鍛煉后血液組織淋巴細胞的甲基化程度顯著增加[13];更重要的是發現血液淋巴細胞高甲基化修飾的老年個體罹患缺血性心臟病和中風的危險率均顯著降低[14]。因此，有效的運動訓練可以改善DNA甲基化狀態，揭示運動可能是對癌癥患者實施康復治療的重要有效手段之一。

為進一步證明DNA的甲基化對脂肪組織的表觀修飾機制，離體實驗采用基因沉默技術使3T3-L1脂肪細胞內HDAC4及相關基因表達缺失，結果導致脂肪生成顯著增加。而在體研究發現，實施6個月運動干預后，受試者的脂肪組織基因組DNA的甲基化狀態發生不同程度的改變，并且這一現象與調控代謝相關基因的表達具有一致性，因此提示運動介導的DNA甲基化模式的改變在能量代謝調控中的潛在性作用[15]。

值得一提的是，孕期母鼠經高脂飲食，其后代中肝臟代謝機能下降、胰島素抵抗及肥胖易感性等表型與飲食引起DNA的超甲基化顯著相關[16-18]。與此相反，業已證實孕期規律的運動能夠提高后代的胰島素敏感性及促進葡萄糖代謝穩態，從而改善由于孕母孕期營養異常后代易發肥胖和代謝性疾病的趨向性[19-20]。綜之，DNA甲基化水平的改變為運動表觀遺傳學修飾效應改善機體代謝水平提供了理論支持。

2.2 組蛋白修飾

組蛋白修飾是表觀遺傳學調控的另外一種方式。組蛋白是組成核小體的重要組成部分。一個核小體由兩個H2A、兩個H2B、兩個H3、兩個H4組成的八聚體以及纏繞在外面的147bp的 DNA組成。組成核小體的組蛋白的核心部分狀態大致是均一的，游離在外的N末端則可以受到各種各樣的修飾。在相關酶的作用下，形成組蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、腺苷酸化、ADP核糖基化等多種共價修飾作用，并且這些修飾作用大多具有可逆性，能夠影響基因的轉錄活性。組蛋白經過修飾作用在一定水平上改變了其與DNA雙鏈之間的親和性，從而影響染色質的結構與功能;此外，組蛋白修飾或通過影響轉錄因子與結構基因啟動子的親和效應而調控基因轉錄或表達 [21]。隨著對組蛋白在基因表達調控中所起的可逆性共價修飾作用的深入研究，發現細胞通過對核心組蛋白進行可逆性共價修飾來調節其 N 末端尾部的乙?；絹碚{控基因轉錄起始[22]。其中乙?；c去乙?；潜姸喙矁r修飾中最重要的調節方式。染色質特定部位的組蛋白乙酰化狀態有組蛋白乙?；?（Histone Acetylase， HATs） 和組蛋白去乙?；?（Histone Deacetylase， HDACs）及其相對活性介導催化下完成的。經乙?；揎椀娜旧wDNA更趨向于解聚，暴露DNA的特定序列并繼而結合轉錄因子，激活基因轉錄。HDACs過度表達則導致去乙?；饔玫脑鰪?，通過在組蛋白的N末端發生去乙?；谷旧|呈致密卷曲狀態，增加DNA與組蛋白的親和性，抑制特定基因的表達[23]。其中，HATs 和 HDACs之間的趨向平衡穩定在基因轉錄調控過程中至關重要[24]。

根據研究，II 型 HDACs在骨骼肌組織中高度表達，并受神經-肌肉活性的調控，其中人類骨骼肌細胞中 HDAC4和 HDAC5 表達豐度較高。靜息狀態下，HDAC5通過形成復合體形式，去乙?；⒁种萍〖毎鰪娨蜃?2 （MEF2），進而抑制 MEF2 的轉錄激活 GLUT4 基因轉錄。運動后，一方面，磷酸腺苷活化蛋白激酶 （AMPK） 磷酸化 HDAC5，并促使其轉移出核，并與MEF2解離，因此解除對GLUT4和MEF2的轉錄抑制作用;另一方面，加強MEF2PPARγ / PGC-1α及HAT之間相互作用，使GLUT4發生去乙?；⑸险{其轉錄表達，從而使編碼氧化性蛋白的基因轉錄活性增強[25-26]。此外有研究揭示，單次運動后，骨骼肌HDAC5調控的PGC-1α基因上調表達顯著，尤其3個小時大強度運動后，骨骼肌中PGC-1α表達增至10.8倍，提示骨骼肌組織中運動介導表觀修飾調控機體代謝機制具有運動強度、運動方式及運動時間依賴特征[27]。

HATs 和 HDACs 的平衡穩定在生命活動的基因轉錄調控過程中具有重要生理意義。一些神經功能性病變疾病的發生與HATs /HDACs比率下調有關[28]。HATs /HDACs比率失衡，會引起動脈粥樣硬化、血管狹窄效應及心肌病癥[29-31]。而運動誘導的組蛋白的乙?；揎椥诰S持HATs /HDACs的穩定、保護神經系統功能和功能康復具有重要意義[32]。因此，規律性運動可以促進HATs 和 HDACs 的平衡，通過表觀遺傳修飾而改善心血管功能[33]。

運動引起胞漿內Ca2+和AMPK 急劇增加，導致信號調控通路激活改變基因轉錄。AMPK通過激活細胞內轉錄因子和骨骼肌內的共輔活因子促進代謝相關基因轉錄起始因子，促使線粒體功能基因的增強。運動介導AMPK 激活PGC-1α表達上調，因此激活相關轉錄[34]。而另一項研究認為，60分鐘蹬車運動后，骨骼肌組織中與基因轉錄啟動相關的組蛋白賴氨酸第9、14位點 （H3K9、H3K14） 乙?；揎棢o改變，但組蛋白賴氨酸第36位點 （H3K36） 乙酰化狀態顯著增加，提示運動介導的組蛋白乙?；揎椗c基因轉錄延伸有關，并且運動促進HATs活性增加，而HDAC4和HDAC5 轉移出核，繼而促進相關基因表達增加[35]。

此外，表觀修飾在調控骨骼肌纖維肌球重鏈基因表達方面發揮著重要作用。小鼠腓腸肌組蛋白H3在特異位點的乙?；图谆c肌纖維類型基因表達相關，從而改變染色質的結構并改變代謝活性[36-37]。運動后HDAC5增加了小鼠骨骼肌氧化性肌纖維含量[38]。骨骼肌中氧化型肌纖維百分比組成和最大攝氧量與乙酰轉移酶MYST4 （單細胞亮氨酸鋅指蛋白相關因子） 的表達顯著相關[39]。

有趣的是，飲食和運動通過改變骨骼肌中脂肪酸氧化而介導線粒體的表觀遺傳修飾效應。一些脂肪酸及氧化產物，如短鏈脂肪酸具有抑制HDACs的作用，引起核心組蛋白的超乙?；揎?，同時還能改變DNA的甲基化模式。除此之外，脂肪酸代謝產物如丙酮酸和乳酸也能抑制HDACs的作用調控基因轉錄的表達[40-42]。綜上所述，HATs 和 HDACs在調節骨機體糖和脂肪代謝相關酶活性方面起著重要的作用。

2.3 miRNA的調控與表觀遺傳修飾

miRNA（非編碼小RNA） 是一類內源性的、長度約22 個核苷酸的非編碼小分子單鏈 RNA，通過與靶基因特異性序列mRNA的3′端UTR區位點以堿基配對的形式結合，以降低靶基因mRNA的穩定性或下調其翻譯水平，在抑制目的基因表達調控中發揮重要作用。miRNA約占人類基因組的1%～3%，其中近50% 可調控機體的基因表達[43]。miRNA具有組織特異性靶向沉默蛋白質翻譯抑制基因轉錄過程，參與骨骼肌細胞的增殖、分化、骨骼肌類型和及組織肥大和肌萎縮過程，與肌源性疾病和肌功能障礙的發生顯著相關[44]。有研究發現，一次性力竭運動后或持續性的有氧運動后，影響著不同miRNA的表達。有氧運動能夠引起骨骼肌中參與基因轉錄調控和代謝相關的miRNA的下降，尤其是抑制氧化磷酸化作用的miRNA的表達下調，從而加強了線粒體的生物合成和脂質氧化作用[45]。另外研究發現，阻抗訓練后，骨骼肌miRNA在調節骨骼肌細胞體積增大和必需氨基酸激活的合成代謝中發揮重要作用[46]。此外，miRNA參與能量代謝的調控。靶向Mi-133的抑制使AMPK表達增加，促使β氧化作用加強[47]。也有研究報導，mi-29靶向抑制PGC-1α基因轉錄，繼而影響線粒體的生物合成功能和能量代謝適應性調節[48]。

動物實驗研究發現，運動誘導miRNA的選擇性表達，通過靶向調控基因的轉錄參與心血管機能的調控，這一機制可能為治療復雜心血管疾病提供潛在的藥物作用靶點[49]。

目前，無論是動物模型還是人體實驗中均已證實，運動介導miRNA參與表觀修飾作用，促進編碼染色質端粒酶活性的蛋白穩定表達，激活端粒酶活性，該機制為運動延緩衰老、延長壽命和預防神經功能退行性疾病發生提供有力的證據[50-52]。

3 結語

隨著對表觀遺傳學在疾病發生發展中作用的關注和運動醫學的研究不斷深入，從表觀遺傳修飾的角度解讀運動介導的基因的轉錄和翻譯，進一步為運動醫學研究開拓新的研究領域，同時也為運動預防和治療代謝性疾病提供了分子機制層面的理論支持，盡管涉及到運動方式、運動時間等調控機制尚不完全清楚?，F階段，從表觀遺傳學修飾的分子機制出發，運用表觀遺傳學的原理，提出和制定有目的性的運動干預方案，以期干預調整或基因表達的狀態和活性，預防和治療代謝性疾病將具有重要意義。

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