以反復感染為主要表現的新生兒戊二酸尿癥Ⅱ型的診斷與治療分析

周建芹 劉芳 賈志義

【摘要】 目的 探討以反復感染為主要表現的新生兒戊二酸尿癥的Ⅱ型臨床特征、診斷與治療方法。方法 回顧性分析3例反復感染戊二酸尿癥Ⅱ型新生兒臨床資料， 總結診療方法及臨床特征， 并觀察轉歸。結果 患兒于生后3～20 d起病， 主因反復發熱、咳嗽、軟弱無力來院就診， 其中2例患兒系雙胞胎女嬰， 妹妹生后第3天因呼吸不規則入院， 診斷新生兒肺炎， 治愈出院， 之后反復發熱、咳嗽， 軟弱無力， 喂養困難。心肌酶譜示肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）增高， 胸片心臟呈球形增大， 心胸比例增大。心臟超聲示心臟球形增大， 左心室壁增厚， 運動減弱， 三尖瓣輕度返流。姐姐與妹妹癥狀相似， 程度輕。治療以左旋肉堿、心得安、維生素B2、卡托普利治療， 雙胞胎因反復感染， 心力衰竭分別于生后第7、9個月死亡。結論 新生兒戊二酸尿癥Ⅱ型常以軟弱無力、喂養困難、反復感染為主要表現， 往往不被認識而延誤診斷， 失去治療時機。早期診斷合理治療或許對改善預后有幫助。對于原因不明的軟弱無力、喂養困難、體重不增的患兒及早進行尿有機酸分析、血液脂肪酸分析等有關檢查。

【關鍵詞】 戊二酸尿癥Ⅱ型；核黃素；感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.13.011

【Abstract】 Objective To discuss the clinical characteristics， diagnosis and treatment method of neonatal glutaric aciduria type Ⅱ with recurrent infection as the main manifestation. Methods To retrospective analysis of clinical data of 3 cases of neonatal glutaric aeidururia type Ⅱwith recurrent infections. Summarize diagnosis and treatment and clinical characteristics and the outcome. Results Children became sick after 3～20 d of birth， and came to the hospital for repeated fever， cough， and weakness. 2 of them were twin girls. After the third day of illness， the younger sister was admitted to the hospital for respiratory irregularities to diagnose neonatal pneumonia 3 after birth. She was discharged from the hospital， but she was weak and unable to feed due to repeated fever and cough. Myocardial enzymes showed increased creatine kinase （CK） and lactate dehydrogenase （LDH）， spherical enlargement of heart by chest radiograph， and an increase in the proportion of the heart and chest. Echocardiography showed spherical enlargement of heart， thickening of left ventricular wall and reduced movement， and mild regurgitation of three cusp valves. Older sister and younger sister have similar mild symptoms， and they were treated with L-carnitine， propranolol， vitamin B2 and captopril. But the twins died of recurrent infection and heart failure at 7 th and 9 th month after birth. Conclusion Neonatal glutaric aciduria type Ⅱ is often characterized by weakness， difficulty in feeding， and repeated infection. The diagnosis is often delayed because it is not known， and loss of treatment time. Early diagnosis and reasonable treatment may be helpful for improving prognosis. For children with unexplained weakness， difficulty in feeding， and no weight gain， early detection of organic acids and blood fatty acids analysis should be performed.

【Key words】 Glutaric aciduria typeⅡ； Riboflavin； Infection

戊二酸尿癥Ⅱ型是由位于線粒體的電子傳遞黃素蛋白（electrontransferflavoprotein， ETF）或者電子傳遞黃素蛋白氧化酶（electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase， ETF-QO）的活性缺陷， 引起多種氧化酶同時受損。導致多種脂肪酸、支鏈氨基酸等代謝障礙， 也稱為多種脂酰輔酶A氧化酶缺陷病[1-3] 。新生兒期起病者病情重， 預后不好。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2008年5月～2016年7月本院確診、治療并隨訪的戊二酸尿癥Ⅱ型反復感染患兒3例， 男1例， 女2例， 3例均系本地患兒， 其中2例系雙胞胎姐妹， 均無家族史。病程20 d～5個月， 來院年齡3～20 d。

1. 2 方法

1. 2. 1 診斷 3例均經氣相色譜質譜聯用分析（gas chromatography-mass spectrometry， GC-MS）尿有機酸分析進行診斷， 同時進行血常規、尿常規、大便常規檢查， 血氣分析， 血電解質、血糖測定， 心肌酶譜、血氨、乳酸、丙酮酸、肝腎功能， 心電圖、心臟超聲、胸片等輔助檢查了解病情。

1. 2. 2 治療與監測 確診后開始大劑量核黃素口服100～300 mg/d[1， 2， 4]。根據患兒情況適當限制蛋白質、脂肪攝入， 補充左旋肉堿、輔酶Q10、甲鈷胺、維生素C、維生素B12等輔助治療， 患兒病情改善后核黃素長期維持10～50 mg/d， 進行個體化治療。

2 結果

2. 1 臨床資料 例1與例2為3～20 d女嬰， 例3為10 d男嬰；例1與例2為雙胞胎姐妹；全部患兒主要表現為反復感染、軟弱無力、喂養困難、智能低下、體重不增。查體：

3例患兒均呈營養不良面容， 1例汗腳味明顯， 3例均有肌張力低下， 腱反射減弱。2例心音低鈍。見表1。3例患兒血清CK、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、LDH、羥丁酸脫氫酶（HBDH）輕度增高， 乳酸、丙酮酸、β-羥丁酸增高， 游離肉堿下降， 1例肝功異常， 2例輕度貧血， 1例尿紅細胞增多， 3例合并代謝性酸中毒， 1例血氨增高， 2例胸片表現心影增大， 肺內可見斑片狀影， 2例心臟球形增大。2例腦MRI無明顯異常。GC-MS尿有機酸分析顯示例1與例2尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羥基戊二酸、3-羥基戊二酸濃度增高， 例3已二酸明顯增高。見表2。

2. 2 治療與轉歸 根據患兒情況， 全部患兒確診后均給予不同劑量的核黃素口服， 并給予左旋肉堿、甲鈷胺靜點， 維生素C， ATP輔酶Q10、維生素B12治療， 2例患兒分別于生后 7、9個月死亡。1例患兒現6個月， 體重4.2 kg， 能抬頭， 不會翻身， 無眼神交流。

3 討論

戊二酸尿癥Ⅱ型是一種罕見病， 國內目前報道尚不足100例[4] 為常染色體隱性遺傳[5]， 是編碼線粒體的ETF和電子轉運黃素蛋白脫氫酶（electron transfer flavoprotein-ubiqninane oxidoreductase， ETFDH）的基因突變引起多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏導致脂肪酸氧化代謝紊亂， 導致脂肪酸、支鏈氨基酸、維生素B及能量代謝的障礙[6， 7]。

戊二酸尿癥Ⅱ型臨床上分為3型， 即新生兒期發病伴先天畸形、新生兒期發病不伴先天畸形， 以及輕癥和（或）遲發型。前兩型常有嚴重多種酰基輔酶A脫氫缺陷， 后者有輕度多種酰基輔酶A脫氫缺陷或乙基丙二酸-己二酸尿癥。患兒表現差異很大， 有的出生后不久即死亡， 有的乳幼兒期以后間歇發病， 也有直到成人無癥狀的患兒， 新生兒型出生后不久出現呼吸急促， 肌張力低下， 代謝性酸中毒， 低血糖， 高氨血癥， 重者導致死亡。遲發型往往是因為感染、腹瀉等誘發間歇性的肌張力下降， 低血糖， 代謝性酸中毒， 高氨血癥等臨床表現。輕型患兒一般發育不受影響， 個別患兒伴有輕度的發育停滯。年長兒、成人患兒多為隱匿起病， 常于感染、腹瀉后出現疲勞、肌肉無力， 以心肌、骨胳肌、肝臟受累為主[3-8]， 代東伶等[7]報道1例合并重度脂肪肝的遲發型多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的患兒， 系13歲10個月女孩， 其臨床表現主要為一過性乏力， 重度脂肪肝， 基因檢測發現ETFDH基因存在兩個雜合錯義突變， 分別為C.250G>A（P.Ala84Thr）， C.353 G>T（P.Cysll8Phe）。250G>A雜合突變是導致遲發型MADD的熱點突變之一， 而C.353G>T為新發現的突變位點。董會等[8]報道1例晚發型戊二酸尿癥Ⅱ型患兒， 系45歲女性， 季節波動性雙下肢無力伴肌肉疼痛4年就診肌肉活組織病理檢查見肌纖維內存在大量脂滴， 診斷為脂質沉積性肌病。血尿代謝病篩查示：代謝性肌病神經節苷脂（GA）晚發型戊二酸尿癥Ⅱ型。基因檢測所見2a.c.376G>T（編碼區第376號核苷酸由G變成T）的雜合核苷酸變異， 該變異致第126號氨基酸Glu的密碼子變為終止密碼子， 從而使肽鏈合成提前終止（無義變異）2b.c.1227A>c（編碼區第1227號核苷酸由A變成C）的雜合核苷酸變異， 該變異致第409號氨基酸由Leu變為Phe（錯義變異）。也有以肝損害為主要表現者[9]。楊艷玲等[10]報告7例戊二酸尿癥Ⅱ型患兒， 年齡9～24歲， 以脂肪沉積性肌肉病為主要表現， 核黃素治療效果好。而新生兒期發病， 則一般病情重， 預后不好， 很快死亡。Pontoizeau等[11]報道了在過去10年其篩查了3000個患兒的5000份標本， 發現了9例患有戊二酸尿癥Ⅱ型新生兒， 只有4例度過了新生兒期， 有研究[12]報道了1例5歲男孩因惡心嘔吐癲癇樣發作， 頭顱CT掃描示腦瘤， 癲癇不易控制， 行尿有機酸分析確診戊二酸尿癥Ⅱ型。Mooy等[13]報道了1例22個月大的男孩， 6個月時發現低血糖昏迷， 尿有機酸分析確診患有戊二酸尿癥Ⅱ型， 給予高能量低蛋白低脂飲食， 并給予核黃素、左卡尼丁、胰島素治療， 患兒體重增長， 肌張力低下有改善， 但因為持續肌張力低下， 并因為感染使癥狀加重， 不得不依靠人工通氣。Yamaguchi等[14]報道了2例患有戊二酸尿癥Ⅱ型的男孩， 1例沒有先天畸形， 活到2歲， 另1例患兒新生兒期發病， 有特殊面容、多囊腎， 生后第3天死亡。

本組3例患兒臨床表現以反復發熱、咳嗽、軟弱無力為主要臨床表現， 心臟擴大， 心肌酶譜輕度增高， 尿有機酸分析發現尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羥基戊二酸、3-羥基戊二酸、已二酸濃度增高， 符合本病特點。發熱、咳嗽、腹瀉可能為疾病發作的誘因， 本組患兒曾被診斷為“新生兒肺炎， 心力衰竭， 心肌炎， 心內膜彈力纖維增生癥”等疾病。曾接受能量合劑、營養心肌等治療， 但患兒發育落后， 智能低下， 酸中毒， 提示可能存在代謝病， 進行尿有機酸分析確診。

戊二酸尿癥Ⅱ型臨床表現不典型， 新生兒期的表現沒有特異性， 比如呼吸急促、酸中毒， 易與呼吸窘迫綜合征、敗血癥等混淆， 比如軟弱無力、低血糖在早產兒、低出生體重兒、先天性甲狀腺功能低下的患兒常見， 如果發現新生兒有不易糾正的酸中毒， 應考慮本病可能， 及時進行尿篩查。

核黃素是EFT和EFTDH的輔酶， 大劑量核黃素對部分遲發型患兒療效顯著[1-3]， 但新生兒型無特效治療， 死亡例多。輕型患兒可以在急性期靜脈滴注葡萄糖， 糾正酸中毒， 做血液或腹膜透析等， 緩解期可以持續給予左旋肉堿和維生素B2。遇到感染和腹瀉等， 及早給予葡萄糖點滴是防止病情加重和惡化的上策。羊水中測出大量戊二酸或培養羊水細胞氧化特定底物障礙可進行產前診斷。ETF-QO缺陷胎兒可發現增大的囊性腎臟。如能做產前診斷或能減少出生缺陷， 降低病死率。

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[收稿日期：2017-12-13]