NT?proBNP 、血乳酸、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C等對體外循環(huán)心臟手術患者預后的影響

譚今 于濤 黃克力 劉科 楊倩

1四川省人民醫(yī)院心臟外科（成都 610072）；2浙江大學醫(yī)學院心臟外科（杭州 310058）

體外循環(huán)技術應用于臨床后，多種從前的心臟禁區(qū)手術的開展成為了現(xiàn)實［1］，然而，在體外循環(huán)下開展心臟手術時，因手術創(chuàng)傷刺激，可能會導致患者機體處于應激狀態(tài)，使得患者交感神經(jīng)興奮，大量炎癥因子入血，進而對各臟器和系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆損傷，導致肺部感染、急性腎損傷、充血性心力衰竭、致死性心律失常等嚴重后果，甚至導致患者死亡［2］。目前，臨床上多以心功能指標來預測體外循環(huán)心臟手術患者的預后情況，但因特異性較差，預測效果并不明顯［3-4］。N端腦鈉肽（NT?proBNP）是一種由心肌細胞合成的多肽類物質，其水平與心肌細胞的損傷存在一定關聯(lián)，既往研究認為，NT?proBNP與體外循環(huán)心臟手術患者的預后存在一定聯(lián)系［5］；同樣，近年來，動脈血乳酸水平與肌鈣蛋白I的動態(tài)監(jiān)測在評價心臟手術患者近期病死率方面的作用逐漸受到重視［6］，然而，DAMLAPINAR等［7］指出二者在體外循環(huán)心臟手術患者預后的預測方面作用并不明顯；血漿胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其對于體外循環(huán)心臟手術患者的并發(fā)癥之一急性腎損傷有著較好的預測能力，但深入研究較少。故上述四項血清學指標對于體外循環(huán)心臟手術患者的預測作用在學術界未達成共識，因此，筆者欲通過對比預后良好和預后不良體外循環(huán)心臟手術患者的一般資料以及臨床數(shù)據(jù)，分析NT?proBNP、血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C多個血清學指標在預測體外循環(huán)心臟手術患者預后方面的價值，為臨床上選取更為有效合理的血清學指標提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2013年7月至2015年7月就診于我科行體外循環(huán)心臟手術患者127例，其中男71例，女56例，患者年齡30～70歲，平均54歲。本研究所有參與者均簽署有關知情同意書，并獲我院倫理委員會批準。

1.2 納入排除標準納入標準包括：（1）年齡＞18歲；（2）患者臨床資料完備；（3）患者術前GFR處于正常水平；（4）患者NYHA為Ⅲ級或Ⅳ級。排除標準包括：（1）伴感染、發(fā)熱（體溫 ＞38℃），發(fā)病前存在感染的癥狀和體征，住院期間存在感染者；（2）合并急性心衰、心源性休克及其他重要臟器疾??；（3）既往行其他心臟外科手術。

1.3 儀器與方法所有患者均在手術前和手術后14 d清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，抽血后2 h內(nèi)以3 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），分離血清后保存在-40℃冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測NT?proBNP、血乳酸、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C水平，并計算手術前后各指標差值，試劑盒購自美國MARKET INC公司，嚴格按說明書操作。所有標本均使用雙孔測定，使用AUTHOS 2010型酶標儀器、24200型全自動酶標洗板機、9SHA?B型恒溫水浴振蕩器、微移液器。所有樣本的檢測均在同一批次完成。

所有患者于手術前根據(jù)誘發(fā)心力衰竭癥狀的活動程度確定患者的心功能NYHA分級，并于手術后14 d采用HITACHI公司HI VISION 900型多功能彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.5～4 MHz。患者取平臥位或左側臥位，常規(guī)各個切面掃描檢查，將探頭置于心尖處，雙平面法測量左室射m分數(shù)（LVEF），取心尖四腔切面和兩腔切面，獲取舒張早期峰值流速（E峰）和舒張晚期峰值流速（A峰），并計算E/A。

1.4 隨訪對所有參與研究的127例患者進行為期2年的隨訪，首次隨訪為手術結束后3個月后，之后每隔3個月電話隨訪一次。終點事件為：患者自入選時間起于隨訪期間發(fā)生不良預后事件，不良預后包括：患者肺部感染、充血性心力衰竭、致死性心律失常、術后大出血、腦梗死、急性應激性潰瘍和急性腎衰竭。原始資料參照患者病例，并將末次隨訪記錄作為隨訪結果，記錄患者發(fā)生不良預后的人數(shù)、醫(yī)生診斷報告及失訪人數(shù)等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。

1.5 隨訪后分組及數(shù)據(jù)整理在隨訪期間發(fā)生不良預后的患者定義為不良預后組，病情無惡化者定義為預后良好組。隨訪結束后，分析兩組的基線資料、ΔNT?proBNP、Δ血乳酸、Δ肌鈣蛋白I及Δ血漿胱抑素C水平、LVEF及E/A。基線資料包括發(fā)病年齡、BMI；疾病轉歸分為預后良好與預后不良。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，發(fā)病年齡及血乳酸水平等計量資料的結果均用平均值標準差表示。通過K?M法進行生存分析，計算不良預后率并繪制生存曲線；單因素分析可能影響患者預后的因素；建立多因素Cox比例風險模型進一步對可能產(chǎn)生顯著影響的因素進行分析，以探索各變量對患者預后的風險的影響；運用ROC曲線分析具有統(tǒng)計學意義的因素，計算曲線下面積，以評價其對體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的預測能力。

2 結果

2.1 患者一般情況127例患者中男患者多于女患者，NYHAⅢ級患者多于Ⅳ級患者；從檢測指標來看，患者血漿胱抑素C水平位于參考值范圍內(nèi)的人數(shù)最多，為70.08%；而肌鈣蛋白I水平位于參考值內(nèi)的患者人數(shù)最少?；颊連MI處于正常范圍的人數(shù)較多，入院時患有基礎疾病的患者人數(shù)較少，共占29.14%，其中糖尿病患者人數(shù)多于高血壓患者人數(shù)，占19.69%，見表1。

表1 患者術前一般情況Tab.1 The general clinical data of the patients before operation

2.2 隨訪結果及體外循環(huán)心臟手術患者不良預后率的生存曲線分析隨訪結束后其結果顯示：127例患者中，失訪11例，預后良好患者82例（定義為預后良好組），預后不良患者34例（定義為預后不良組），其中死亡人數(shù)為2例，患者肺部感染4例、充血性心力衰竭2例、致死性心律失常4例、術后大出血5例、腦梗死5例、急性應激性潰瘍6例和急性腎衰竭6例。Kaplan?Meier生存曲線顯示，患者不良預后率為29.31%（圖1）。

2.3 影響體外循環(huán)心臟手術患者預后情況的單因素分析將可能影響患者預后的因素逐個納入Cox比例風險模型中進行單因素分析，結果顯示：基線資料中，發(fā)病年齡、基礎疾病、BMI對疾病預后的影響不明顯；Δ血乳酸水平及E/A對疾病預后影響不明顯；ΔNT?proBNP（P=0.038）、Δ血漿胱抑素C（P=0.032）、Δ肌鈣蛋白I水平（P=0.032）、NYHAⅣ級（P=0.018）、NYHAⅢ級（P=0.047）以及LVEF（P=0.017）均能影響患者預后，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

2.4 影響體外循環(huán)心臟手術患者預后風險情況的多因素Cox比例回歸分析進一步分析上述因素對體外循環(huán)心臟手術患者預后的影響程度，多因素Cox回歸結果顯示：患者LVEF（P=0.045）、Δ肌鈣蛋白Ⅰ（P=0.028）及Δ血漿胱抑素C水平（P=0.037）對預后有影響，差異有統(tǒng)計學意義；NYHA分級對患者預后風險無影響（P＞0.05）；而ΔNT?proBNP對患者預后有影響（P=0.019），且其影響程度高于Δ肌鈣蛋白I、Δ血漿胱抑素C水平及LVEF（RR=1.598），見表3。

2.5 ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平對體外循環(huán)心臟手術患者預后風險情況預測能力的ROC曲線分析運用ROC曲線進一步分析ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平對體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的預測能力，其結果顯示：Δ血漿胱抑素C水平在ROC曲線下的AUC為0.814，最佳診斷點為102.69，其預測的敏感性和特異性分別為76.10%、65.27%；Δ肌鈣蛋白Ⅰ水平在ROC曲線下的AUC為0.558，最佳診斷點25.67，其預測的敏感性和特異性分別為57.82%、55.27%；ΔNT?proBNP在ROC曲線下的AUC為0.831，最佳診斷點為418.62，其預測的敏感性和特異性分別66.87%、72.44%。ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷的ROC曲線下的AUC為0.842，其預測的敏感性和特異性分別為75.3%，76.2%；二者聯(lián)合診斷的曲線下面積高于ΔNT?proBNP（圖2）。

3 討論

近年來，NT?proBNP指標逐步應用于臨床作為評價心肌細胞的損傷的一項指標，同體外循環(huán)心臟手術患者的預后存在一定聯(lián)系［8-9］；而血漿胱抑素C最為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其水平對于外循環(huán)心臟手術患者并發(fā)急性腎損傷有著較好的預測能力［10?11］；傳統(tǒng)觀點認為，動脈血乳酸水平與肌鈣蛋白I水平同樣能夠評價心臟手術患者的近期病死率［12］，然而，關于NT?proBNP、血乳酸水

平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C在預測體外循環(huán)心臟手術患者預后轉歸的對比研究方面，既往研究未深入，且尚未達成共識。本研究欲通過對比NT?proBNP、血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C水平對于體外循環(huán)心臟手術患者預后的影響，以對比四者對于患者預后的臨床價值。

表2 體外循環(huán)心臟手術患者預后風險影響因素的單因素分析Tab.2 Single factor analysis of the prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

表3 體外循環(huán)心臟手術患者預后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.3 Cox′s proportional hazard regression model analysis of the prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

圖2 Δ NT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白I水平以及Δ NT?proBNP和LVEF聯(lián)合診斷預測體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的ROC曲線分析Fig.2 The ROC curves of Δ NT?proBNP，Δ Plasma cystatin C，Δ TNI and LVEF in predicting prognosis of patients of cardiac surgery with cardiopulmonary bypass

臨床上，患者心功能與心臟彩超指標LVEF及E/A與體外循環(huán)心臟手術患者的變化存在一定的聯(lián)系，故其在評價體外循環(huán)心臟手術患者預后方面具有一定臨床意義。有資料顯示，發(fā)病年齡及BMI同樣對于體外循環(huán)心臟手術患者預后的風險存在一定影響，故一并納入研究。本研究選取可能影響體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的因素，分別對其進行單因素分析，初步篩選出可能存在顯著影響的因素。結果提示ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C、Δ肌鈣蛋白I水平、NYHA分級以及LVEF與體外循環(huán)心臟手術患者預后可能存在某種關聯(lián)。

為求進一步探索以上單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素與體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的關系，并分析其產(chǎn)生影響的程度，本次研究同時采用多因素Cox回歸，并納入了患者ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C、Δ肌鈣蛋白I水平、NYHA分級以及LVEF等因素。分析結果顯示：患者ΔNT?proB?NP、Δ肌鈣蛋白I、Δ血漿胱抑素C水平及LVEF能夠影響患者預后，而NYHA分級對于患者預后無影響，提示上述四者與患者預后風險情況極可能存在聯(lián)系；對比四者對預后影響的能像程度，患者ΔNT?proBNP水平較其他三者影響程度高，提示Δ NT?proBNP水平可作為評價患者預后情況的評估指標，仍需要進一步分析。

采用ROC曲線分析患者ΔNT?proBNP、Δ血漿胱抑素C及Δ肌鈣蛋白I水平對患者預后風險的預測能力，結果顯示：ΔNT?proBNP水平的AUC為0.831，且其預測的敏感性和特異性分別為66.87%、72.44%，ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷的ROC曲線下的AUC為0.842，其預測的敏感性和特異性分別為75.3%、76.2%，提示ΔNT?proBNP與LVEF聯(lián)合診斷對患者預后風險有較好的預測能力，有望作為臨床工作中預測體外循環(huán)心臟手術患者預后風險的指標。

同時，本研究尚存在不足，研究對象人數(shù)較少，納入影響體外循環(huán)心臟手術患者預后情況的因素較少。綜上所述，NT?proBNP水平與LVEF聯(lián)合診斷對比血乳酸水平、肌鈣蛋白I及血漿胱抑素C有望作為體外循環(huán)心臟手術患者的常規(guī)評估指標，以幫助臨床醫(yī)生對可能發(fā)生預后風險的患者盡早采取治療手段，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生，并降低患者死亡率。

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