右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注對全麻下子宮切除患者炎性因子的影響

董金春 王勝斌 徐四七 張野

1安徽醫科大學附屬第二醫院麻醉科（合肥230601）；2安徽醫科大學附屬安慶醫院麻醉科（安徽安慶246003）

手術創傷反應激活炎性細胞因子級聯反應。研究顯示腹部手術靜脈輸注利多卡因可能抑制手術的炎性反應［1］。右美托咪定具有鎮痛、抗焦慮和抗交感神經作用，但近來研究［2-3］發現靜脈輸注右美托咪定發揮抗炎作用。而關于右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注對經腹全子宮切除術患者炎性因子的影響，尚未見相關報道。本研究擬探討右美托咪定、利多卡因和右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注對經腹全子宮切除患者術后炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲得醫院倫理委員會同意，并與患者及家屬簽署知情同意書。選擇本院2014年10月至2016年2月因子宮肌瘤或子宮腺肌癥擇期在氣管內插管全麻下行經腹全子宮切除術患者納入本研究，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡35～68歲，體重50～68 kg。排除標準：對局麻藥利多卡因有過敏史，術前心動過緩、嚴重呼吸系統疾病、肝腎功能不全、術前使用阿片類藥物或抗精神病用藥史，另外手術過程中出現嚴重心動過緩（心率＜40次/min）或低血壓（平均動脈壓 ＜60 mmHg）。按照計算機隨機數字表法隨機分為4組（n＝25）：LIDO組、DEX組、DEX+LIDO組和CON組（對照組）。

1.2 研究方法所有患者術前均禁食6 h，禁飲2 h，術前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉0.1 g，所有手術患者均由同一治療組醫生完成手術。在病房開放靜脈后進入手術室，入手術室后常規監測無創動脈血壓（NIBP）、心率（HR）、心電圖（ECG）、外周脈搏氧飽和度（SPO2）以及腦電雙頻指數（BIS）。麻醉方法：LIDO組，麻醉誘導前10 min給予2%利多卡因（負荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時泵注，隨后持續輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時以20 mL/h速度泵注直至手術關腹時停止輸注。DEX組，麻醉誘導前10 min給予右美托咪定（負荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和20 mL生理鹽水分別同時泵注，隨后持續輸注右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和20 mL生理鹽水分別同時以20 mL/h速度泵注直至手術關腹時停止輸注。DEX+LIDO組，麻醉誘導前10 min分別給予2%利多卡因（負荷劑量1.5 mg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）和右美托咪定（負荷劑量0.5 μg/kg，用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中）泵注，隨后分別持續輸注利多卡因［維持劑量1.5 mg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］和右美托咪定［維持劑量0.4 μg/（kg·h）用生理鹽水稀釋至20 mL注射器中］同時以20 mL/h速度泵注直至手術關腹時停止輸注。CON組，給予相同容量的生理鹽水。所有患者在麻醉誘導前3～5 min經面罩吸入純氧（8～10 L/min），麻醉誘導采用丙泊酚和瑞芬太尼的靶控輸注技術（TCI）（雙通道TCI?Ⅲ型，廣西威利方舟科技有限公司，MINTO），丙泊酚初始血漿靶濃度設定為3.0 μg/mL，3min后靶控輸注瑞芬太尼，血漿濃度設定為5 ng/mL，患者意識消失后（BIS在60以下）給予維庫溴銨0.1 mg/kg，肌松完善后行氣管內插管，氣管導管內徑6.5 mm，距門齒22 cm，插管成功后連接Fabis麻醉機行機械通氣，維持氧流量1 L/min，潮氣量 10 mL/kg，呼吸頻率 12 次/min，I∶E＝1∶2，呼吸頻率根據呼氣末二氧化碳分壓（PetCO235～40 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa）進行調節，術中調節丙泊酚血漿靶控濃度（2.0～3.0 μg/mL）使BIS維持45～60之間，調節瑞芬太尼血漿靶控濃度（3～5 ng/mL）維持心率和平均動脈壓在基礎值的20%左右以內，MAP＜60 mmHg時給予麻黃堿處理，HR＜50次/min時給予阿托品處理。術中輸注乳酸林格液8 mL/（kg·h）維持補液，手術結束前30 min靜脈給予地佐辛0.1 mg/kg，昂丹司瓊0.1 mg/kg，關腹結束時靜脈接患者自控鎮痛泵（芬太尼15 μg/kg+格拉司瓊6 mg，共100 mL），手術縫皮結束時停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼。待患者自主呼吸恢復（呼吸頻率＞12次/min，潮氣量＞6 mL/kg）并符合拔除氣管導管標準（患者可依指令睜眼、握拳及抬頭5 s以上），拔除氣管導管后護送麻醉恢復室（PACU），并記錄手術時間、麻醉時間、清醒時間和拔管時間。

1.3 觀察指標分別在給藥前（T1）、手術結束時（T2）、手術后2 h（T3）和術后24 h（T4）時間點采集靜脈血液樣本5 mL分裝于血標本采集管，立即送檢驗科，并高速離心10 min，取上清液分裝，保存于-70℃冰箱，待以后分別測定血清中TNF?α和IL?6水平。記錄手術時間、麻醉時間、清醒時間和拔管時間。

1.4 統計學方法所有數據均采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量數據的方差分析，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般資料本研究四組患者術中均未發生明顯的心動過緩（HR＜40次/min）或MAP＜60 mmHg。四組患者年齡、身高、體重、體質指數、麻醉時間和手術時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間明顯延長（P＜0.05），而LIDO組無明顯影響，差異無統計學意義（P＞0.05）。與LI?DO組比較，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間亦明顯延長（P＜0.05），見表1。

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

表1 四組患者的一般臨床資料Tab.1 Demographic baseline characteristics of the study group patients（n＝25）±s

注：與CON組比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05

一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組年齡45.5±7.2 46.8±8.1 48.8±9.2 47.4±8.2身高（cm）154.9±3.7 155.8±3.9 155.1±5.1 156.5±6.2體重（kg）58.1±6.3 58.5±6.1 57.9±5.8 58.6±6.6體質指數（kg/m2）25.5±2.9 24.6±2.8 25.4±3.3 24.9±2.9一般資料CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組麻醉時間（min）124.8±13.4 119.8±12.4 121.3±12.2 118.2±12.6手術時間（min）87.6±10.3 88.8±11.3 85.2±10.9 86.3±9.9蘇醒時間（min）7.1±0.4 7.5±0.5 9.1±0.7*#9.8±1.2*#拔管時間（min）8.1±0.6 8.5±0.8 11.0±1.3*#11.7±1.6*#

2.2 四組患者不同時點血清中TNF?α水平的比較四組患者血清中TNF?α水平在T1時差異無統計學意義（P＞0.05）。四組血清中TNF?α水平在T2、T3和T4時明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和 T4時血清中TNF?α水平降低，但兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），而DEX組在T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中TNF?α水平明顯降低（P＜0.05），見表2。

2.3 四組患者不同時點血清中IL?6水平的比較四組患者血清中IL?6水平在T1時差異無統計學意義（P＞0.05）。四組血清中IL?6水平在T2、T3和T4時明顯升高，具有可比性。與CON組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），而LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平降低，但兩組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。與LIDO組比較，DEX組和DEX+LIDO組在T2、T3和T4時血清中IL?6水平明顯降低（P＜0.05），與DEX組比較，DEX+LIDO組在 T2、T3和 T4時血清中 IL?6水平明顯降低（P＜0.05），見表3。

表2 四組患者不同時點血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

表2 四組患者不同時點血清中TNF?α（ng/L）水平Tab.2 Plasma TNF?α concentrations in the four groups at different time poin（tn＝25）±s

注：與CON比較，*P＜0.05；與LIDO組比較，#P＜0.05；與DEX組比較，△P＜0.05

組別CON組LIDO組DEX組DEX+LIDO組T1T2T3T4 4.4±0.5 4.5±0.3 4.6±0.2 4.5±0.4 10.4±1.3 9.9±0.9 9.3±0.8*8.3±0.5*#△18.2±1.9 16.9±2.5 14.9±1.9*#13.4±1.3*#△16.5±1.7 15.5±1.5 13.7±1.4*#12.2±1.4*#△

3 討論

手術應激反應涉及代謝、炎癥和免疫反應。致炎細胞因子和化學因子吸引白細胞到炎癥部位并募集中性粒細胞對細菌的吞噬作用。由于免疫學和炎癥反應增加細胞因子的分泌干擾了正常致炎和抗炎細胞因子的平衡，這種細胞因子的失衡導致患者并發癥和死亡率的增加［4］。

表3 四組患者不同時點血清中IL?6（ng/L）水平Tab.3 Plasma IL?6 concentrations in the four groups at different time point（n＝25） x ± s

右美托咪定是一種選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，選擇性與突觸前α2腎上腺素能受體結合，導致突觸后腎上腺素能活性的降低［5］。研究［6］顯示右美托咪定也降低大鼠缺血/再灌注損傷的氧自由基水平。研究［7］發現，右美托咪定作為全麻的輔助用藥，明顯減少術后和術后1 d血漿中IL?6、IL?8、TNF?α并明顯增加術后1 d IL?10的水平。LI等［8］研究結果表明，靜脈輸注右美托咪定降低術后6 h和24 h血漿中IL?1和IL?6的水平。也有研究認為右美托咪定刺激神經元的微環境和改變致炎細胞因子的類型，降低炎性細胞因子的表達［9］。本研究結果發現，靜脈輸注右美托咪定，患者血清中IL?6和TNF?α在T2、T3和T4時水平較低，表明靜脈輸注右美托咪定抑制手術創傷引起的炎性反應。

體內和體外研究顯示利多卡因通過抑制中性粒細胞的激活降低了細胞因子的釋放，亦通過調節炎性級聯反應而保護重要器官的缺血/再灌注損傷。利多卡因作為一種細胞膜穩定劑，抑制多形核粒細胞粘附內皮細胞、多形核粒細胞功能、抑制組胺釋放而降低微血管的通透性。WANG等［10］研究結果發現，靜脈輸注利多卡因可發揮對敗血癥大鼠的保護作用，其機制可能與利多卡因抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的釋放和HMGB1 mRNA的表達、抑制NF?κB的激活相關。KUO等［11］研究結果顯示，圍術期靜脈輸注利多卡因明顯減輕術后疼痛、減少術中地氟烷和術后嗎啡的用量、加快術后腸道功能的恢復并減少IL?6、IL?8和IL?1RA的產生。其機制可能與靜脈輸注利多卡因的鎮痛和抗炎作用相關。本研究結果發現，與對照組比較，LIDO組在 T2、T3和 T4時血清中 IL?6 和TNF?α水平降低，但兩者無統計學意義，這可能與本研究中利多卡因輸注劑量、輸注時間、手術類型以及手術持續時間相關。另外，本研究發現，與LIDO組比較，DEX組在T2、T3和T4時血清中IL?6和T3、T4時TNF?α水平明顯降低，說明靜脈輸注右美托咪定比利多卡因能更好的抑制炎性因子的釋放。與CON組、LIDO組和DEX組比較，DEX+LI?DO組在T2、T3和T4時血清中IL?6和TNF?α水平最低，表明右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注比單獨輸注右美托咪定或利多卡因能更好的抑制手術創傷引起的炎性反應。盡管研究中DEX組和DEX+LIDO組術中心動過緩的發生率相對增加，但術中均未進行特殊處理。同時本研究也沒有發現嚴重的心動過緩或低血壓/高血壓發生，這可能與筆者選擇的右美托咪定的負荷劑量、維持劑量以及輸注速度相關。另外，本研究發現，DEX組和DEX+LIDO組蘇醒時間和拔管時間均延長，提示靜脈輸注右美托咪定或右美托咪定聯合利多卡因可能引起患者蘇醒延遲。

本研究的新穎之處是探討右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注對經腹全子宮切除患者術后炎性因子（IL?6和 TNF?α）的影響。另外，本研究尚存在一些不足和局限性:（1）樣本量較小；（2）只觀察部分炎性反應指標（IL?6和TNF?α），觀察指標較少；（3）只觀察術后2 h和24 h的指標，沒有反映炎性指標的動態變化；（4）右美托咪定聯合利多卡因輸注產生的抑制炎性反應需做進一步相關分子機制的研究。

綜上所述，右美托咪定聯合利多卡因靜脈輸注可抑制手術創傷引起的炎性反應，但可能導致患者蘇醒延遲。

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