不同焦斑與能量沖擊波碎石機(jī)治療腎結(jié)石的療效及對早期腎功能影響的隨機(jī)對照研究

章璟 徐冀東 楊佳偉 胡傳義 張鶴 劉爽 王國增 姜寧

上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院泌尿外科（上海 200135）

體外沖擊波碎石術(shù)（extracorporeal shock wave lithotripsy，SWL）自上世紀(jì)80年代初問世以來，被視為尿路結(jié)石治療的革命。近年來有學(xué)者提出提高能量（30 MPa以上）來增加效果，增大焦斑（10 mm以上）來降低損傷［1］。但其與傳統(tǒng)的窄焦斑低能量碎石機(jī)相比，臨床應(yīng)用的安全性與有效性還存在爭論。尿嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是最新研究的反映腎功能早期損傷的一個敏感性、特異度高的指標(biāo)［2］。本研究采用隨機(jī)對照研究，比較上述兩種碎石機(jī)的有效性及安全性，同時評價NGAL在檢測SWL引起早期腎損傷方面的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組2015年10月至2016年12月，我們收集接受SWL的腎結(jié)石患者入組，樣本量120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：初次碎石，結(jié)石單發(fā)，最大徑7～15 mm；排除標(biāo)準(zhǔn)：腎下盞結(jié)石、孤立腎、腎功能不全或有其他臟器嚴(yán)重功能障礙患者。入組患者，經(jīng)CTU或IVP確診，并排除泌尿道梗阻、感染、心肺肝腎功能不全等SWL禁忌證。CT或腹部平片測量結(jié)石最大徑。入選后簽署知情同意書并按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組。A組使用寬焦斑高能量的Siemens MODUALRIS Variostar（焦斑橫向直徑12.5 mm，沖擊波有效能量12～113 mJ）電磁碎石機(jī)。B組使用窄焦斑低能量的Dornier Compact S（焦斑6.4 mm，能量2.5～70 mJ）電磁碎石機(jī)。

1.2 碎石操作方法碎石前30 min使用止痛藥（嗎啡10 mg）肌肉注射。采用仰臥位，X線定位。沖擊頻率60次/min，臺階式遞增能量至500次達(dá)到治療能級，而后維持，直至2 500次左右。術(shù)后2周復(fù)查，若有殘余結(jié)石＞5 mm，則復(fù)震。收集排出的碎石，用紅外光譜法（德國BRUKER SENSOR 27型）分析結(jié)石成分。術(shù)后4周復(fù)查，腹部平片結(jié)石影像與術(shù)前比較有顯著變化則認(rèn)為結(jié)石粉碎，復(fù)查B超結(jié)石＜4 mm則認(rèn)為結(jié)石排凈。

1.3 NGAL、α1?MG檢測方法收集患者術(shù)前最后一次、碎石后2、6、12、24、48 h、1、2周的尿液。將標(biāo)本分成二份，分別用于NGAL（ELISA試劑盒，上海恒遠(yuǎn)生物公司）及α1?MG檢測（免疫比濁法，日本奧林巴斯全自動生化分析儀）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。分別用重復(fù)測量資料的方差分析或t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)進(jìn)行計量和計數(shù)資料的統(tǒng)計分析，組內(nèi)各時點(diǎn)兩兩比較采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較兩組各60例。A組男38例，女22例，平均年齡42歲（20～65歲），結(jié)石長徑平均10.2 mm。B組男40例，女20例，平均年齡45歲（22～69歲），長徑平均9.7 mm。兩組性別、年齡、結(jié)石位置及大小比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 碎石效果比較兩組沖擊波次數(shù)（2 300vs.2 260，P=0.187）、結(jié)石粉碎率（95%vs.91.7%，P=0.464）、復(fù)震率（11.7%vs.16.7%，P=0.432）及1個月排凈率（75%vs.80%，P=0.512）差異均無顯著性。結(jié)石＞10 mm者，A組的復(fù)震率較低（11.1%vs.39.1%，P=0.021）（表1）。共收集完成106例結(jié)石成分進(jìn)行紅外光譜分析，76%（81/106）為草酸鈣與磷酸鈣的混合結(jié)石，兩組結(jié)石成分構(gòu)成比差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療不同大小腎結(jié)石的療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

表1 兩組治療不同大小腎結(jié)石的療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

注：*χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05

腎結(jié)石≤10 mm（n=70） 腎結(jié)石＞10 mm（n=50）比較項目平均碎石時間（min）平均透視時間（s）沖擊波次數(shù)（次）平均住院日（d）結(jié)石粉碎率（%）復(fù)震率（%）1個月結(jié)石排凈率（%）并發(fā)癥n（%）A組（n=33）40±14.2 227±45 2230±150 2.5±0.3 93.9 12.1 75.8 1（3.0）B組（n=37）36±16.7 215±54 2190±170 2.4±0.4 91.9 2.7 81.1 2（5.4）P值0.287 0.319 0.303 0.245 0.740 0.127 0.588 0.624 A組（n=27）42±12.3 232±48 2410±70 3.0±1.5 96.3 11.1 74.1 7（25.9）B組（n=23）39±15.9 248±40 2430±40 2.8±1.0 91.3 39.1 78.3 1（4.3）P值0.456 0.211 0.232 0.589 0.459 0.021*0.730 0.038*

2.3 SWL安全性比較兩組分別有8例（13.3%）和3例（5.0%）出現(xiàn)并發(fā)癥（P＞0.05）。A組出現(xiàn)腎周血腫3例，均為10 mm以上結(jié)石接受復(fù)震后出現(xiàn)，絕對臥床休息并抗生素預(yù)防感染后吸收。兩組輸尿管石街發(fā)生率分別為5.0%和3.3%（P＞0.05），一經(jīng)診斷，立即對“龍頭石”再行SWL成功。泌尿系感染并發(fā)熱＞38.5℃共3例，結(jié)石成分全部為含有磷酸鎂胺成分的混合結(jié)石，經(jīng)抗生素治療后好轉(zhuǎn)。按結(jié)石大小分組比較可以發(fā)現(xiàn)，腎結(jié)石≤10 mm者，兩組并發(fā)癥率無顯著差異；而對于10 mm以上結(jié)石者，A組并發(fā)癥率顯著高于B組（25.9%vs.4.3%，P=0.038）（表1）。

2.4 尿生物標(biāo)記物濃度比較二組術(shù)前尿NGAL與α1?MG均無統(tǒng)計學(xué)差異。尿NGAL值均在SWL后2 h出現(xiàn)升高，6 h達(dá)高峰，12 h開始下降，1周恢復(fù)基線值，且A組升高幅度顯著高于B組（F=85.631，P＜0.001）。而尿α1?MG在SWL后總體波動不大，組間無顯著差異（F=0.028，P=0.868）（表2）。

表2 兩組碎石不同時間點(diǎn)的尿生物學(xué)標(biāo)記物水平Tab.2 Levels of urinary biomarkers in both groups at different time （NGAL：μg/L；α1-MG：mg/L）

3 討論

SWL的出現(xiàn)帶來了一種顛覆傳統(tǒng)的非侵入性治療尿路結(jié)石的方法，曾經(jīng)一度被認(rèn)為是治療所有尿路結(jié)石的首選方法并不對腎臟或尿路帶來損傷［1］。然而，隨著其應(yīng)用范圍的增加，人們逐漸意識到它可能導(dǎo)致急性腎損傷及遠(yuǎn)期副作用。

沖擊波所造成的組織損傷很大程度取決于能量密度（energy density，ED）［3］。ED等于焦斑處的能量除以焦斑的面積（ED=dE/A，mJ/mm2），降低ED可以明顯減少腎實(shí)質(zhì)損傷。通過公式可知，要在增加焦斑處的能量（dE）來提高碎石效果的同時又不能增加ED來限制對腎組織的損傷，只有增加焦斑的面積（A）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)［4］，焦斑面積增大可以通過多種途徑影響碎石效果。首先，當(dāng)焦斑寬度大于結(jié)石長徑時，傳入結(jié)石的能量增加；其次，寬焦斑使沖擊波更容易覆蓋住結(jié)石及其碎片；另外，較寬的焦斑可彌補(bǔ)呼吸運(yùn)動帶來的結(jié)石移動導(dǎo)致的脫靶，增加結(jié)石被擊中次數(shù)而提高有效沖擊比率。

西班牙的VEGA VEGA等［5］自2000至2006年應(yīng)用寬焦斑高能量Siemens Lithostar Modularis碎石機(jī)治療1 500例上尿路結(jié)石患者，總體結(jié)石排凈率達(dá)到91%。我們總體效果略遜于它。當(dāng)結(jié)石不超過10 mm時，寬焦斑無法顯出優(yōu)勢，與窄焦斑碎石機(jī)的療效相仿。但是，當(dāng)結(jié)石＞10 mm時，寬焦斑傳遞給結(jié)石更多的能量，單次碎石成功率提高，減少了復(fù)震次數(shù)。雖然有文獻(xiàn)報道寬焦斑碎石機(jī)殘石率較低［6］，但除了有效性，其臨床應(yīng)用的安全性同樣是大家關(guān)注的重點(diǎn)。動物實(shí)驗(yàn)已表明，寬焦斑的CS?2012A和LG?380碎石機(jī)反而產(chǎn)生相對較小的腎實(shí)質(zhì)損傷（＜ 0.1%腎功能體積）［7］。不過，這些研究中使用的碎石機(jī)均是低能量的，目前缺乏寬焦斑高能量碎石機(jī)的安全性比較的文獻(xiàn)報道。本研究的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)卻與之相反，寬焦斑高能量組有3例腎周血腫，而窄焦斑低能量組無一例發(fā)生。這3例血腫全部來自10 mm以上大結(jié)石2周后復(fù)震當(dāng)天出現(xiàn)。這可能與初次SWL導(dǎo)致的腎血管和腎小管細(xì)胞損傷基礎(chǔ)上復(fù)震時再次受損有關(guān)。

動物實(shí)驗(yàn)已表明［8］，沖擊波導(dǎo)致的腎實(shí)質(zhì)損傷最先發(fā)生于腎血管和腎小管細(xì)胞，主要表現(xiàn)為沖擊波作用的區(qū)域腎實(shí)質(zhì)血管破裂。由于缺乏評估這種早期損傷的影像學(xué)方法，因此急需建立新的無創(chuàng)檢測手段。近年來，脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族中的NGAL逐漸成為研究熱點(diǎn)，可存在于包括腎小管上皮細(xì)胞在內(nèi)的多種組織細(xì)胞。文獻(xiàn)報道，NGAL預(yù)測早期腎損傷比其他指標(biāo)如α1?MG、腎損傷分子?1、胱抑素?C 等出現(xiàn)得更早［2］。然而到目前為止，NGAL在SWL所致腎損傷方面的研究報道較少。

王興紅等［9］發(fā)現(xiàn)，使用Siemens電磁碎石機(jī)治療90例輸尿管結(jié)石12 h后發(fā)現(xiàn)NGAL早于α1?MG在SWL后12 h已達(dá)高峰并在24 h開始下降，而尿α1?MG在24 h后方達(dá)到高峰，認(rèn)為NGAL，α1?MG均可反映SWL所致腎損且NGAL更敏感。然而本研究中，α1?MG在SWL前后并無統(tǒng)計學(xué)差異，即便是在高能量組，變化也不明顯。不過VITTORI等［10］報道，在使用 Siemens Lithoskop 碎石機(jī)治療351例腎結(jié)石患者后約3 h就能在尿中檢測到NGAL的顯著升高，而血尿素氮、肌酐及eGFR均無顯著改變，這與本研究結(jié)果接近。說明尿NGAL對判定SWL所致早期腎損傷的敏感性較高。MISHRA等［11］發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后并發(fā)急性腎功能衰竭的患者術(shù)后血清和尿中的NGAL升高與腎損傷程度呈正相關(guān)。本研究寬焦斑高能量組增高的幅度更大，這恰恰說明了其對腎功能損傷相對更大。有學(xué)者研究了造影劑所致急性腎損傷患者血清NGAL后發(fā)現(xiàn)，腎小管受損后高表達(dá)NGAL，誘導(dǎo)小管間質(zhì)中性粒細(xì)胞凋亡、促進(jìn)小管細(xì)胞再生與修復(fù)，從而減輕組織損傷［12］。我們的研究顯示在SWL術(shù)后1周，兩組NGAL均基本恢復(fù)到基線水平，間接反映了這種修復(fù)過程的完成。因此，NGAL除作為反映腎小管損傷的特異性標(biāo)志物以外，其恢復(fù)又可以看成損傷后的腎小管細(xì)胞增生和修復(fù)的完成。

由于本次隨機(jī)對照研究樣本量偏少，研究時間有限，有條件時，再通過增加樣本量來降低誤差，增加隨訪時間以獲得遠(yuǎn)期并發(fā)癥的資料，使結(jié)果更具有說服力。它的研究價值在于，不同的碎石機(jī)有不同的特點(diǎn)和最佳治療人群，準(zhǔn)確分析不同碎石機(jī)的優(yōu)缺點(diǎn)能為臨床選擇最佳的SWL策略和復(fù)震方案提供科學(xué)依據(jù)。

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