2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷的合成工藝改進

陳兆梅，杜曉華

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2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷的合成工藝改進

陳兆梅，杜曉華

（浙江工業大學 催化加氫研究中心，浙江省綠色農藥清潔生產技術研究重點實驗室，浙江省綠色農藥協同創新中心，杭州 310014）

篩選難揮發甲基硫醚替代二甲基硫醚，用于戊唑醇中間體環氧化合物的合成，消除惡臭，提高收率。以1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮和對丙氧基苯甲硫醚為原料，先與硫酸二甲酯反應生成锍鹽，然后在堿性條件下反應生成2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷。經優化，戊唑醇中間體環氧化合物收率達97.7%。該工藝清潔高效、操作簡便，具有工業化應用前景。

對丙氧基苯甲硫醚；锍鹽；硫葉立德；2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷

環氧化合物是重要的農藥及醫藥中間體。如2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基-環氧乙烷是殺菌劑戊唑醇的重要中間體[1]。戊唑醇自1988年上市后，很快超越了其他三唑類殺菌劑(如三唑酮、粉唑醇、三唑醇、腈菌唑、苯醚甲環唑等)品種的銷售額。2010年，戊唑醇的全球銷售額為3.95億美元，占三唑類殺菌劑銷售額的16.9%(僅次于氟環唑的4.15億美元)[2]。我國目前是生產戊唑醇數量最多的國家，生產能力超過1.3萬t，產量約在7 500~8 000 t，其中85~90%供出口，其余為國內使用，戊唑醇在我國具有很大的發展前景[3]。戊唑醇在全世界范圍內用作種子處理劑和葉面噴霧，殺菌譜廣，活性高，持效期長，主要用于防治小麥、花生、蔬菜、香蕉、蘋果、梨等作物上的多種真菌病害[4-13]，其在全球50多個國家的60多種作物上取得登記并廣泛應用。

本課題組[14]在戊唑醇中間體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(1,1-二甲基乙基)-環氧乙烷合成工藝的改進中通過用難揮發的正辛基甲基硫醚代替二甲基硫醚合成硫葉立德，并應用到環氧化反應當中，從源頭上消除了操作過程中的惡臭氣味，但產物收率只有90%左右，需要進一步改進。

本文以對丙氧基苯甲硫醚代替二甲基硫醚與硫酸二甲酯反應合成锍鹽，然后與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮在堿性條件下反應生成環氧化合物。通過對反應時間、反應溫度、反應堿、锍鹽與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料摩爾比、反應堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料摩爾比、溶劑等因素進行優化，得到高收率2-(4-氯苯基)-2-叔丁基環氧乙烷。

1 試驗部分

1.1 主要儀器與試劑

85-1型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司)，DF-101S集熱式恒溫磁力攪拌器(杭州惠創儀器設備有限公司)，RE-52AA旋轉蒸發器(上海亞榮生化儀器廠)，JM.A10002電子天平，2XZ-4型旋片式真空泵(浙江黃巖黎明實業有限公司)，SHB-IIIA循環水式真空泵(上海豫康科教儀器設備有限公司)，DSOII氣相色譜儀(Thermo Fisher Scientific)，LC-10AT高效液相色譜儀(日本島津)，6890/5973 HP-5MS氣質聯用儀(Agilent)

硫酸二甲酯、1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮均為工業品，其他原料和試劑均為市售分析純和化學純。

1.2 對丙氧基苯甲硫醚的合成

取4-甲硫基苯酚21.0 g (0.15 mol)于100 mL三口燒瓶中，向其中加入溴丙烷18.5 g (0.15 mol)、四丁基溴化銨0.4 g、23%NaOH 18.0 g (0.45 mol)于60 ℃下反應2 h，逐漸升溫至90 ℃反應4 h結束。反應液靜置分液，水層用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液經減壓精餾得對丙氧基苯甲硫醚。

1.3 2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷的合成

稱取對丙氧基苯甲硫醚27.3 g (0.15 mol)和硫酸二甲酯18.9 g (0.15 mol)置于250 mL三口燒瓶中，90 ℃下加熱攪拌反應2 h。向其中加入甲苯120 g、1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮22.4 g (0.10 mol)、氫氧化鉀33.6 g (0.60 mol)、PEG-300 1.4 g于50 ℃下攪拌反應4 h。反應結束后，向反應液中加入100 mL水，攪拌，分液，水層用甲苯(50 mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液經減壓精餾回收甲苯和對丙氧基苯甲硫醚，得淡黃色油狀液體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷。

圖1 2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-叔丁基環氧乙烷的合成

2 結果與討論

2.1 反應時間對收率的影響

在環氧化反應中，由于锍鹽過量，隨著反應進行，原料1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮會不斷消耗直至反應完全，因此反應時間對收率會產生影響。按照1.3的方法考察反應時間1~6 h對收率的影響，結果見表1。

從表1可以看出，反應溫度為40 ℃，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，最優反應時間為4 h，收率為90.0%。

2.2 反應溫度對收率的影響

按照1.3的方法，考察反應溫度(－10～60 ℃)對收率的影響，結果見表2。

從表2可以看出，反應時間為4 h，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，反應溫度最優為50 ℃，收率為96.0%。

2.3 锍鹽與酮不同投料摩爾比對環氧化反應的影響

在環氧化合物的合成時，在確定了反應時間和反應溫度后，按照1.3的方法考察锍鹽和1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮不同投料摩爾比對收率的影響，結果見表3。

從表3可以看出，反應溫度為50 ℃，反應時間為4 h，反應堿為氫氧化鉀，锍鹽和酮最優投料摩爾比為1.5︰1.0，收率為96.0%。

2.4 反應堿與酮不同投料摩爾比對環氧化反應的影響

按照1.3的方法考察堿和1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮不同投料摩爾比對收率的影響(表4)。

表1 時間對環氧化反應的影響

表2 溫度對環氧化反應的影響

表3 不同摩爾比锍鹽與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮對環氧化反應的影響

表4 不同摩爾比堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮對環氧化反應的影響

從表4可以看出，反應溫度為50 ℃，反應時間為4 h，PEG-300為催化劑，锍鹽和酮投料比為1.5︰1.0，堿和酮最優投料摩爾比為6.0︰1.0，收率為96.0%。

2.5 催化劑種類對環氧化收率的影響

在反應時間和溫度，以及锍鹽、堿與1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮投料比確定的情況下，按照1.3的方法考察選用不同催化劑對環氧化收率的影響，結果見表5。

從表5可以看出，反應溫度為50 ℃，反應時間為4 h，酮、锍鹽、反應堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，PEG-300為最優催化劑，收率為96.0%。

2.6 堿對環氧化收率的影響

堿的不同投料量對反應起到一定的影響作用，使用不同的堿同樣是應該考慮的因素，按照1.3的方法考察不同堿對環氧化合物收率的影響，結果見表6。

從表6可以看出，反應溫度50 ℃，反應4 h，PEG-300為催化劑，酮、锍鹽、反應堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，氫氧化鉀為最優反應堿，收率為96.0%。

2.7 溶劑對環氧化收率的影響

溶劑對于化學反應具有一定程度的影響，按照1.3的方法考察溶劑對環氧化合物收率的影響，結果見表7。

從表7數據可以看出，反應溫度50 ℃，反應4 h，PEG-300為催化劑，1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮、锍鹽、堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，甲苯為最優反應溶劑，收率為97.7%。

表5 催化劑種類對環氧化反應的影響

表6 堿對環氧化反應的影響

表7 溶劑對環氧化收率的影響

3 結 論

該環氧化反應中，通過對反應條件的優化，綜合得出結論：反應溫度50 ℃，反應時間4 h，PEG-300為催化劑，氫氧化鉀為反應堿，1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-3-戊酮、锍鹽、反應堿投料摩爾比為1.0︰1.5︰6.0，甲苯為反應溶劑，反應具有97.7%的收率。該合成工藝具有清潔高效的特點，可用于多種農藥及醫藥中間體環氧乙烷衍生物的合成。

[1] 化工部農藥信息部總站. 國外農藥品種手冊(新版合訂本)[M]. 北京, 化工部農藥信息中站, 1996: 626.

[2] 張一賓, 張懌, 伍賢英. 世界農藥新進展(三) [M]. 北京: 化學工業出版社, 2014: 238.

[3] 華乃震. 殺菌劑戊唑醇的劑型與應用[J]. 農藥, 2013, 52(11): 781－786.

[4] 任建國, 黃思良, 沙建等. 25%戊唑醇乳油防治香蕉葉斑病藥效試驗[J]. 廣西農業科學, 2005, 36(3): 241－242.

[5] 張勇, 李曉軍, 曲健祿. 7種殺菌劑對梨黑星病菌的毒力測定[J]. 中國果樹, 2004, (1) : 24－25.

[6] 周增強, 馮桂馨, 孟秀靈. 戊唑醇及其復配劑防治蘋果輪紋病的田間藥效試驗[J]. Chinese Agricultural Science Bulletin, 2003, 119(11): 114－116.

[7] 王彥杰, 金輝. 幾種殺菌劑防治黃瓜白粉病田間藥效試驗分析[J]. 農藥科學與管理. 2006, 25(9): 21－23.

[8] 祁之秋, 周明國. 戊唑醇對小麥紋枯病菌的抑菌作用[J]. 農藥學學報, 2003, 5(3): 80－84.

[9] 周增強, 侯琿, 馮桂馨等. 6種藥劑對西瓜枯萎病病原菌的抑制作用[J]. 中國農技推廣, 2004, (6): 45－47.

[10] 韓志任, 陳召亮, 翟茹環等. 戊唑醇對花生葉斑病菌和豇豆銹病菌的毒力及田間藥效評價[J]. 現代農藥, 2006, 5(41): 47－49.

[11] 韓方勝, 史明武, 張明法等. 戊唑醇微乳劑防治花生葉斑病的效果[J]. 安徽農學通報, 2006, 12(4): 54－56.

[12] 宋玉立, 楊共強, 何文蘭. 3種殺菌劑對小麥葉銹病的防治效果[J]. 植物保護, 2004, 30(1): 76－77.

[13] 趙國琴, 王浩然, 范錦勝等. 6種種衣劑防治玉米絲黑穗病藥效試驗[J]. 玉米科學, 2006, 14(增刊): 126－127.

[14] 鄭琪, 杜曉華. 戊唑醇中間體2-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-(1,1-二甲基乙基)-環氧乙烷合成工藝的改進[J]. 農藥, 2016, 55(4): 246－249.

An Improved Synthesis of 2-[2-(4-Chlorophenyl)ethyl]-2-tert-butyl-oxirane

CHEN Zhaomei, DU Xiaohua

(Catalytic Hydrogenation Research Center, Zhejiang University of Technology, Zhejiang Key Laboratory of Green Pesticides and Cleaner Production Technology, Zhejiang Green Pesticide Collaborative Innovation Center, Hangzhou 310014, China)

A synthesis method of tebuconazole intermediate epoxide compound the though select non-volatile sulfide to replace dimethyl sulfide, to eliminate the foul odor in the reaction process, and raise the yield. 1-(4-Chlorophenyl) -4,4-dimethyl-3-pentanone and 1-(methylthio)-4-propoxy-Benzene as a starting material reacted with dimethyl sulphate to give sulfonium salt, and then reacted under basic conditions to give the 2-[2-(4-chlorophenyl) ethyl]-2-tert-butyl-oxirane. Under the optimal conditions, the yield of tebuconazole intermediate epoxide compound reached 97.7%. The method has some advantages of clean and efficiency, being easy to operate, and the method is suitable for industrial application prospects.

1-(methylthio)-4-propoxy-benzene; sulfoniumbsalt; sulfur ylide; 2-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2-tert-butyl-oxirane

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.05

TQ450

A

1009-6485(2018)02-0030-04

陳兆梅(1993—)，女，安徽人，在讀碩士生。E-mail: zhaomeic_zjut@163.com。

杜曉華(1972—)，男，湖北人，研究員，從事農藥綠色有機合成技術研究。E-mail: duxiaohua@zjut.edu.cn。

2018-01-19。