首發未治療青少年特發性全面性癲癇腦白質磁共振成像研究

梅蘭，龍然，唐光才，韓福剛，刁顯明，陳洪亮，邱麗華，*

癲癇作為一種常見的慢性神經系統疾病，是致殘和致死的重要原因之一，全世界大約有7000萬人受到影響[1]。特發性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy，IGE)多發生于青少年或成年人，臨床表現為失神、肌陣攣和全身性強直性陣攣發作，可以單獨或組合出現，嚴重程度不一，可導致嚴重傷殘甚至死亡[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)作為一種非侵入性檢查手段，被廣泛應用于研究包括癲癇在內的神經心理學疾病的結構和功能變化。前期關于癲癇的研究大多集中于慢性癲癇患者，考慮到癲癇發作類型、持續時間和抗癲癇藥物可能影響腦白質的完整性，本研究的目的是探討首發未治療青少年IGE腦白質微結構[量化為各向異性分數(fractional anisotropy，FA)和平均彌散系數(mean diffusivity，MD)]是否發生了改變，以了解IGE青少年癲癇病程早期的組織學特性，并觀察FA值和MD值的變化是否與臨床變量相關。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究經醫院倫理委員會同意和機構審查委員會批準，所有患者或患者家屬均簽署知情同意書。病例收集嚴格遵循國際抗癲癇聯盟的診斷標準[3]，所有患者均符合以下標準：(1)出現特發性全面性癲癇的典型臨床癥狀，包括意識喪失和非局灶性癲癇；(2)發作期和發作間期出現2～4 Hz全面的棘慢波或多棘波放電，或在腦電圖視頻監測記錄中至少存在一個典型癲癇樣發放，并建議做陰性激發試驗；(3)常規MRI檢查無局灶性結構異常；(4)沒有其他發育障礙或神經系統疾?。?5)在過去6個月內被診斷為癲癇，并從未使用過抗癲癇藥物治療。通過廣告方式招募與未用藥組性別、年齡及受教育程度相匹配的健康志愿者。對照組納入標準包括：(1)無嚴重的全身臟器疾病，無藥物或其他有可能影響腦部結構和功能的相關疾??；(2)無精神、神經或者心理疾病；(3)被試者監護人均知情并同意接受檢查，受試者能夠配合磁共振全程掃描檢查；(4)受試者體內無金屬異物，無磁共振掃描禁忌證。所有納入對象都在正規學校上學。最后，共納入45例青少年特發性全面性癲癇(年齡：5～18歲，男：女=26:19)和32名健康對照者(年齡：5～18歲，男：女=21:11)，對照組和病例組在年齡、性別比例以及簡易精神狀態檢查量表得分差異均無統計學意義(表1)。

1.2 數據采集

所有被試者均采用飛利浦Intera Achieva 3.0 T MR掃描儀進行數據采集，采用8通道相控陣線圈且被試者均為頭先進仰臥位，頭兩側放置海綿墊以最大程度減少頭部運動。應用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列進行掃描，掃描參數如下：TR=8700 ms，TE=90～110 ms，NEX=1，FOV：240 mm×240 mm，矩陣128×128，平面內分辨率1.875 mm，層厚3.5 mm，彌散敏感梯度方向40個，反轉角40o，平均掃描時間約7 min，采集全腦圖像。采集的數據被重建為矩陣256×256 (分辨率0.9375 mm×0.9375 mm)、體素大小為2 mm×2 mm×2 mm的圖像。

1.3 數據處理與分析

采用FSL 4.1軟件對擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)數據進行預處理(磁共振腦功能成像軟件庫：http://www.fmrib.ox.au.uk/fsl)。首先對b0圖像采用仿射變換進行配準，完成頭動和渦流校正，然后去除整個頭部圖像中的非腦組織保留腦組織圖像。校正之后的DTI數據使用dtifit擬合擴散張量計算出FA值和MD值的參數圖，它適用于每個體素的擴散張量模型，并評估擴散的主要方向。選擇SPM8 (http://fil.ion.ucl.ac.uk)自帶的平面回波模板為標準化模板，對各個被試的FA和MD參數圖進行空間標準化以及對每個b0圖像進行非線性標準化，所有參數圖的體素大小為2 mm×2 mm×2 mm，最后使用全寬半高值為6 mm的高斯核函數對圖像進行空間平滑處理。

表1 IGE組和健康對照組人口統計學資料Tab.1 Demographic information of IGE patients and healthy controls

1.4 統計學分析

采用SPM8中兩樣本t檢驗方法分析病例組和對照組FA值和MD值的差異是否有統計學意義，數據分析的統計閾值概率設定為P＜0.05 [FEW(family-wise error)校正]，將年齡和性別作為協變量，分析病例組有差異的FA值和MD值與臨床變量是否具有相關性(包括始發年齡、病程和簡易精神狀態檢查量表得分)?？紤]到在SPM軟件中默認的FWE校正是一種非常保守的校正方法，運用于全腦性分析可能過于嚴苛，因而AlphaSim多重比較校正(http: //www.restfmri.net/forum/)被進一步用于FA值差異的比較，在SPM中AlphaSim校正相對于FWE校正相對寬松，并可避免I型錯誤的發生。

2 結果

FWE校正后病例組左側中央旁小葉、右側楔前葉及右側頂上小葉的MD值明顯減低(圖1)，而兩組間的FA值差異無統計學意義。經相對寬松的AlphaSim校正后發現病例組雙側額中上回深部腦白質區FA值升高(圖2)。病例組與對照組的FA值和MD值組間差異分布腦區詳見表2。此外，相關分析發現MD值和FA值改變與臨床變量間無相關性。

3 討論

3.1 本研究的主要發現

不同于以往慢性局灶性癲癇和特發性全面性癲癇患者的研究結果(多數發現MD值升高和FA值減低)，筆者觀察到首發未治療的青少年IGE左側中央旁小葉、右側楔前葉及右側頂上小葉的MD值減低，雙側額中上回深部腦白質的FA值升高。以往研究結果與本研究結果的差異可能由于本研究的樣本量、納入標準、不同的分析方法及設備的差異造成的，其次兒童各個年齡階段髓鞘發育不一致，不同研究中患兒年齡跨度不同，亦可能會造成結果的差異。

圖1 病例組左側中央旁小葉、右側楔前葉及右側頂上小葉MD值減低(FWE校正，P＜0.05) 圖2 病例組雙側額中上回深部腦白質FA值升高(AlphaSim校正，P＜0.05)Fig.1 The IGE group showed reduced mean diffusivity (MD) in white matter of left paracentral lobule, right precuneus and right superior parietal lobule (SPL) when compared with the healthy controls after family wise error (FEW) correction. Fig.2 Increased fractional anisotropy (FA) was found in the deep white matter of bilateral prefrontal lobe in the IGE group after AlphaSim correction.

表2 病例組與對照組FA值和MD值組間差異分布腦區Tab.2 Location of brain regions with altered FA and MD in IGE patients

3.2 首發未治療青少年IGE患者的MD差異

擴散系數的增加通常被解釋為由癲癇發作引起的興奮毒性機制使細胞溶解和死亡導致細胞外間隙擴大[4]。本研究發現癲癇早期階段MD值減低可能與神經膠質激活有關，估計是抵抗認知功能障礙的神經保護機制。另外，軸突腫脹、軸突纖維之間的間隙減小致水分子擴散受限[5]可能是引起MD值降低的另一種原因。本研究中觀察到的MD值減低主要是在中央旁小葉，中央旁小葉是連接中央前回和中央后回的重要結構，它涉及運動控制和肢體感覺功能[6]。IGE發作時通常表現為單次或重復發作的、雙側突然發生的、對稱或不對稱的不自主運動，主要涉及肩膀和手臂運動[7]，因此中央旁小葉的MD值減低可能與肢體不自主運動癥狀相關。此外，青少年肌陣攣性癲癇患者(特發性全面性癲癇的常見表型)亦發現中央旁小葉的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)值和皮層厚度下降[8-9]。楔前葉為本研究中第2個MD值減低的重要區域，它是默認模式網絡的重要樞紐。默認模式網絡功能連接異常已在全身強直性肌陣攣癲癇和失神癲癇患者中被報道[10-11]。兒童失神癲癇患者亦發現楔前葉ReHo值和FA值減低[12-13]。本研究結果中楔前葉MD值減低，印證了默認模式網絡在首發未治療青少年IGE中發揮著重要的作用。雖然關于頂上小葉與癲癇相關的報道較少，但青少年肌陣攣性癲癇患者腦電圖顯示雙側楔前葉、扣帶回后部及頂上小葉同步異常放電[14]。Bittar等[15]利用正電子發射斷層掃描研究顯示癲癇發作期間頂上小葉區域同位素示蹤劑濃聚，提示局部血流量增加。本研究結果中頂上小葉MD值減低提示頂上小葉在青少年IGE早期起到一定作用。

3.3 首發未治療青少年IGE患者的FA差異

不同于前期研究發現額葉FA值減低，本研究發現首發未治療青少年IGE的雙側額中上回FA值升高。盡管關于癲癇患者FA值升高的報道相對較少，但在威廉綜合征、雙相情感障礙、多發性硬化和早期阿爾茨海默病等神經精神疾病中已有報道。Alexander等[16]認為大腦的某些區域(如半卵圓中心、鉤束及腦橋束)大量的纖維束交叉對應著較低的FA值。額葉內側區域對IGE患者神經元異常放電的傳播和泛化起著至關重要的作用[17]，局部腦白質FA值減低被解釋為軸索密度下降、軸索髓鞘化程度減低和白質纖維束走行一致性下降[18]，通常被認為是大多數神經退行性和神經障礙性疾病的標志性特征。所以，本研究發現與健康對照組相比，病例組雙側額葉深部腦白質(如半卵圓中心區)的高FA值可能是白質中纖維束交叉少(即深部腦白質纖維束走行一致性高)的緣故。考慮到本研究納入的IGE患者均為首發未治療青少年兒童，目前發現的FA值升高，亦可能是IGE患者認知功能減退前的一種代償機制。

3.4 MD和FA改變的臨床意義

采用嚴格的FWE校正后只有MD值顯示有改變，提示在癲癇發病早期MD值較FA值能更敏感地探測疾病的腦白質微結構改變。Nazem-Zadeh等[19]研究發現根據海馬MD值改變對內側顳葉癲癇致癇灶進行定側分析可達到90%的準確率。因此，筆者認為在首發未治療青少年IGE中MD值改變可能比FA值的意義更大，根據MD值的改變能更好地定位致癇灶，但MD值改變的病理生理學機制還尚不清楚，需要進一步研究。癲癇患者的腦白質完整性受損可能是認知障礙的結構基礎[20-21]。Kim等[22]利用DTI研究發現伴中央-顳葉棘波的良性兒童癲癇(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)兒童的智商分數較正常兒童低，且相對于正常兒童，BECTS兒童左上縱束、內囊后肢、丘腦后輻射和胼胝體體部的FA值和MD值增高，語言智商低和注意力不集中與左上額枕束FA值升高有關，其中語言智商低還與胼胝體壓部FA值減低有關，并認為腦白質微觀結構的改變與認知功能障礙有關。Ekmekci等[23]對首發青少年肌陣攣癲癇患者采用神經心理學評估結合DTI研究認為從疾病開始就存在腦內微結構異常，是由疾病的遺傳基礎引起的。考慮到IGE患者慢性期表現出FA值減低、MD值升高以及認知功能障礙，筆者推測大腦白質微結構的變化是一個動態過程，在早期階段某些腦功能區FA值升高和MD值減低，隨著疾病的發展，在慢性期FA值逐漸降低和MD值逐漸升高。在疾病發展早期FA值增加和MD值降低可能與維持正常的認知功能有關，而隨著疾病發展到慢性期癲癇患者FA值減低和MD值升高可能與慢性期癲癇患者認知功能障礙有關。

3.5 本研究的優點與局限性

本研究納入的患者為首發未治療的IGE患者，排除了多次反復發作及抗癲癇藥物對大腦白質結構的影響，有利于觀察青少年IGE患者早期腦白質微結構的變化。本研究的局限性在于很難解釋DTI的發現，因為這項研究的性質不允許采用組織病理學來幫助證實和解釋神經影像的發現。其次由于本研究是橫斷面調查設計，研究結果不能解釋FA值升高和MD值降低是否隨著病程發展而呈動態變化。

總之，本研究結果提示青少年IGE患者早期階段即存在腦白質微觀結構的改變，在IGE早期，MD檢測腦白質微結構異常可能比FA敏感性更高。不同于以往的研究發現慢性期IGE患者MD值升高和FA值減低，本研究發現首發未治療青少年IGE患者MD值減低和FA值升高，可能是IGE患者認知功能減退前的一種代償機制。

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