CDK4/6抑制劑abemaciclib合成工藝的優化

鄢 龍，傅 晶，吳 莉，馮權武，尹傳奇

武漢工程大學化學與環境工程學院，湖北 武漢 430205

Abemaciclib，化學名為 N-［5-［（4-乙基-1-哌嗪）甲基］2-吡啶基］-5-氟-4-［4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基］-2-嘧啶胺。作為細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6特異性抑制劑，abemaciclib對乳腺癌HER2陰性的晚期或復發乳腺癌的治療獲得了美國食品藥物管理局（FDA）“突破性藥物”認證［1-2］。2017年9月28日，FDA批準禮來公司的乳腺癌新藥abemaci?clib（商品名 Verzenio）上市［3］，因而對該藥物合成工藝的探索具有很大的應用價值。

Abemaciclib的合成路線［4-5］主要包括路線1以6-氨基煙酸乙酯和3，5-二氟-4-氨基苯乙酮為原料，經十一步反應合成，總收率是11.0%。該路線在反應過程中使用LiAlH4，具一定的危險性，工藝過于繁瑣，工業化所需的成本高，不利于工業化生產；路線2以6-溴-3-吡啶甲醛和2，6-二氟苯胺為原料，經8步反應合成，總收率是15.4%。該路線在反應過程中使用NaH，具一定的危險性，不易于工業化生產；路線3以4-溴-2，6-二氟苯胺為原料合成中間體 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑，該中間體繼續與6-氨基-3-吡啶甲醛和N-乙基哌嗪反應合成abemaci?clib，總收率為20.0%。但中間體與N-乙基哌嗪易發生副反應，分離困難；路線4以N-乙基哌嗪和6-溴-3-吡啶甲醛為原料反應合成中間體5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基吡啶-2-胺，再與路線3的中間體 6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑偶聯合成abemaciclib，總收率為25.0%（見圖1）。

圖1 abemaciclib的合成路線Fig.1 Synthetic route of abemaciclib

綜上所述，考慮到反應輔料的安全性及易于工業化的要求，本研究選擇在合成路線4的基礎上，對相關合成和分離條件進行優化，使反應條件溫和、產物易分離純化和收率更高，易于工業化生產。……