沙利度胺對盆腔放療致急性放射性腸炎的療效觀察

許之晨 陳炬輝 蘇寶安

急性放射性腸炎是盆腔惡性腫瘤放療期間常見的腸道并發癥，可累及小腸及結、直腸，大多數出現在放療2周左右，臨床表現為排便次數增多或排便習慣改變、腹痛腹瀉、里急后重、黏液膿血便、嚴重者出現腸瘺或穿孔[1]。目前無標準的治療方案，因此有必要尋找能夠有效預防急性放射性腸炎的方法，以提高患者生活質量，減輕患者痛苦。現通過盆腔惡性腫瘤患者盆腔放療后給予沙利度胺與單純盆腔惡性腫瘤放療相比較，取得較好結果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月—2016年12月在我院及福建省腫瘤醫院接受根治性放療的156例盆腔惡性腫瘤放療患者，其中前列腺癌22例，宮頸癌60例，結直腸癌58例，子宮內膜癌8例，膀胱癌8例，其中男性60例，女性96例，平均年齡為（51.2±7.4）歲，患者均行三維適形調強放療，接受輻射的總劑量為45～75 Gy，平均輻射劑量為（60.7±15.4）Gy。采用隨機對照表將患者分為未口服沙利度胺組78例（對照組）和口服沙利度胺組78例（治療組），兩組患者性別、年齡、病種、Karnofsky評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。此研究已報院倫理委員會通過，患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：術后病理證實為直腸腺癌、子宮頸鱗癌、前列腺癌，子宮內膜腺癌，膀胱癌，根據NCCN指南有行放療適應癥。排除標準：（1）NCCN指南不建議行放療者；（2）無法準確記錄大便次數，如低位直腸癌行造瘺術；（3）放療過程中其他副反應較重（腸道外癥狀），必須停止治療者；（4）伴有其他胃腸道疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 放射治療 兩組患者均給予三維適形調強放療，放射源為直線加速器6 MV X射線，采用標準分割方式放療，宮頸癌及子宮內膜癌患者盆腔外的照射劑量為45～50 Gy，直腸癌患者的盆腔外照射劑量為45～60 Gy，前列腺癌盆腔外照射劑量為76 GY，均為2 Gy/次，每周5次，放療計劃小腸照射劑量控制V45小于195 ml。

1.3.2 藥物治療 治療組：在治療開始時，囑患者無渣高營養飲食，保持大便通暢，在出現I級腸道反應時給予每日3次，每次蒙脫石散3 g口服止瀉處理，治療組在止瀉的基礎上給予沙利度胺每日睡前口服200 mg，至放療結束。對照組：不使用沙利度胺，至放療結束。

1.4 評價標準

急性腸道反應按美國腫瘤放射治療協作組織（RTOG）急性放射損傷分級標準：0級無變化；I級排糞次數增多，或排糞習慣改變，無需用藥，或直腸不適，無需鎮痛治療；II級腹瀉，需用抗副交感神經藥，或黏液分泌增多，無需衛生墊，或直腸或腹部疼痛，需鎮痛藥；Ⅲ級腹瀉，需腸外支持，或重度黏液或血性分泌物增多，需衛生墊，或腹部膨脹（平片示腸管擴張）；IV級急性或亞急性腸梗阻、瘺或穿孔，胃腸道出血需輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉。藥品毒副作用按照美國國家癌癥研究所（NCI）常規毒性判定標準（CTC）3.0評價。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，兩組間的計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性放射性腸炎兩組發生時間比較

急性放射性腸炎多在第2周開始出現，在第2周開始出現急性放射性腸炎對照組（50.00%）多于治療組（20.51%），差異有統計學意義（χ2=14.856，P=0.000），在第3周開始出現急性放射性腸炎治療組（44.87%）多于對照組（23.07%），差異有統計學意義（χ2=8.259，P=0.004）；治療組發生急性放射性腸炎的時間晚于對照組。見表1。

2.2 兩組急性放射性腸炎分級情況比較

1級放射性腸炎的患者，治療組（50.00%）高于對照組（25.64%），差異有統計學意義（χ2=9.840，P=0.002）；2級放射性腸炎的患者，對照組（44.87%）高于治療組（17.94%），差異有統計學意義（χ2=13.121，P=0.000）；3級放射性腸炎的患者治療組占10.25%，對照組占17.94%，差異無統計學意義；治療組多數患者急性放射性腸炎嚴重程度較對照組輕。見表2。

2.3 不良反應比較

兩組患者均未觀察到明顯的3～4級頭暈、嗜睡、惡心、水腫及多發性神經炎等不良反應。

3 討論

放療是盆腔腫瘤治療的一種重要手段，盆腔IMRT可以減少小腸及直腸的受照劑量，但是放射性腸炎在治療過程中的發生率仍很常見。其中急性放射性腸炎，多發生在放療期間，持續數周，能自行愈合。病理改變表現為腸黏膜和血管結締組織損傷，急性期表現為小腸黏膜變薄，絨毛縮短，毛細血管擴張、水腫[2]。其發生機制，主要由放射線對腸道上皮細胞的損傷，多種炎癥因子參與，促進炎癥的因子和抑制炎癥的因子間的平衡被打破[1]。在這個過程中，NF-kB的激活是最為關鍵的步驟，其激活后釋放了大量促炎細胞因子、趨化因子及粘附分子，引起持續的黏膜損傷。炎癥細胞不斷被募集，并釋放大量的自由基，誘導產生COX-2和MMP，同時釋放大量趨化因子和促炎因子等，從而導致炎癥信號在細胞內或細胞間被不斷放大。整個過程中，有大量黏膜炎相關基因的轉錄被上調，上調的基因最終導致一系列促炎因子的產生包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8，體現了放射性黏膜損傷的炎癥本質[3]。

沙利度胺是一種合成的谷氨酸衍生物，可通過不同的方式及在不同的細胞水平上影響白細胞、內皮細胞及角質細胞等靶細胞；可改變黏附分子的濃度進而影響炎癥組織的白細胞外滲以及抑制炎癥反應。沙利度胺可促進TNF-α mRNA的降解，降低TNF-α mRNA水平，抑制單核細胞、巨噬細胞產生TNF-α；通過抑制I-kB激酶干擾NF-kB因子的活性；選擇性抑制IL-6和IL-12的生成，抑制THl型細胞、促進TH2型細胞產生細胞因子，如IFN-r的合成減少，IL-4的產生增多；可降低單核細胞與中性粒細胞對化學誘導物的敏感性，減少吞噬作用及過氧化物與氫氧自由基的產生，拮抗PGE2、組胺、5-羥色胺及乙酰膽堿的作用，穩定溶酶體膜[4-7]。通過以上抗炎機制，沙利度胺可有效減輕放療引起的炎癥反應。有研究[8]顯示沙利度胺組與地塞米松組、單純照光組比較，IL-1、TNF、CD3、CD4、CD8明顯升高，IL-6明顯降低；病理組織水腫減少。馮靜等[9]將中低危前列腺癌患者分為未口服沙利度胺組和口服沙利度胺組，研究顯示沙利度胺可降低前列腺癌放療過程中急性放射性腸炎的發生率，減輕黏膜損傷程度。本研究結果顯示：使用了沙利度胺的治療組多數患者（50.00%）發生的1級急性放射性腸炎，而對照組（44.87%）多數發生2級急性放射性腸炎，使用沙利度胺后急性放射性腸炎程度減輕；在發生時間上，治療組多數患者（44.87%）急性放射性腸炎出現在第3周，而對照組多數患者（50.00%）急性放射性腸炎出現在第2周，使用沙利度胺明顯推遲急性放射性腸炎的發生時間。因此沙利度胺的使用既改善了盆腔放療患者的生活質量，又為順利完成放療提供了有利條件，且未見藥物不良反應。

綜上所述，沙利度胺可以作為盆腔惡性腫瘤放療時預防急性放射性腸炎的臨床輔助用藥，方法簡單易行。

表1 兩組急性放射性腸炎發生時間比較［例（%）］

表2 兩組急性放射性腸炎分級情況比較［例（%）］

[1] 劉雪梅． 放射性腸炎藥物治療進展[J]． 西南軍醫，2016，18（1）:73-75．

[2] 陳少堅． 子宮惡性腫瘤盆腔放療致放射性腸炎的臨床觀察[J]．齊齊哈爾醫學院學報，2016，37（32）：4054-4055．

[3] 張希梅，王佩國，袁智勇，等． 對放射性腸炎的認識及其可能的機制探討[J]． 中華放射腫瘤學雜志，2017，26（9）：1099-1101．

[4] Laffitte E，Revuz J． Thalidomide：an old drug with new clinical Applications[J]． Expert Opin Drug Sat，2004，3（1）: 47-56．

[5] Diamanti A，Capriati T，Papadatou B，et al．The clinical implications of thalidomide in inflammatory bowel diseases[J]． Expert Rev Clin Immunol，2015，11（6）：699-708．

[6] 李超斌，李光耀．沙利度胺的藥理作用機制及臨床應用進展[J]。山東醫藥，2008，48（23）：117-118．

[7] Parman T，Wiley MJ，Wells PJ． Free radical—mediated oxidative DNA damage in the mechanism of thalidomide teratogenicity[J]．Nat Med，1999，5（5）：582-585．

[8] 尹衛華，夏紅梅，錢小軍，等． 沙利度胺對放射性肺損傷大鼠免疫功能的影響 [J]． 廣東醫學，2017，38（6）：842-845．

[9] 馮靜，程惠華，傅志超，等． 沙利度胺治療前列腺癌放療后放射性腸炎的臨床效果觀察[J]． 腫瘤研究與臨床，2015，27（12）：844-846．