PI3K/AKT/GSK3β通路影響糖代謝與認知過程的研究進展

戴悅萱 李月春 梁芙茹

【摘要】磷脂酰肌醇3-激酶（PI3 Ks）為酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)受體的主要下游分子，其催化產生第二信使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（ PIP3），并激活下游分子蛋白激酶B（PKB/AKT）、糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）等，將多種生物信號傳遞到細胞內，從而對葡萄糖轉運、細胞增殖、分化和凋亡等過程起調節(jié)作用，且與胰島素抵抗相關的2型糖尿病關系密切。本文將對國內外研究中PI3K/AKT/GSK3β信號通路在糖代謝中的作用及對認知過程的影響研究進展予以綜述。

【關鍵詞】2型糖尿病；糖代謝；認知；胰島素信號通路；PI3K/AKT/GSK3β

【中圖分類號】R587 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.6..02

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）最新數(shù)據(jù)，預計到2035年，糖尿病患病人數(shù)將達到6億，增長至55%。其中2型糖尿病并發(fā)癥多，醫(yī)療負擔重，給家庭和社會帶來沉重負擔。與此同時，與認知障礙相關的阿爾茨海默病帶來的問題也日益嚴峻。目前兩種疾病的相關機理依然存在爭議，因此研究2型糖尿病和阿爾茨海默病的確切發(fā)病機制成為治療疾病的當務之急。

1 2型糖尿病與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指靶細胞對胰島素的敏感性、反應性降低，即胰島素從周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力減低導致糖代謝紊亂，出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要由不正常β細胞分泌產物、胰島素拮抗劑持續(xù)供應和靶向組織缺陷三種原因造成[2]。2型糖尿病與胰島素抵抗和胰島β 細胞功能缺損息息相關，其在環(huán)境或遺傳等因素的影響下常表現(xiàn)為胰島素抵抗[3]。胰島素抵抗，高胰島素血癥和葡萄糖利用障礙三者為2型糖尿病主要特征，且隨胰島素抵抗的增加，糖尿病的風險也隨之增加。

2 胰島素信號通路與糖代謝

PI3K/AKT/GSK3β（Phosphoinositide-3-Kinase/Protein kinase B/Glycogen synthase kinase-3）是重要的胰島素信號通路，調控血糖的功能主要依靠此信號通路。胰島素首先與細胞膜外的胰島素受體（IR）結合使胰島素受體構象發(fā)生改變，并在酪氨酸激酶（PTK）的作用下磷酸化，進而激活胰島素受體底物（IRS），引起下游信號分子的級聯(lián)反應，如磷脂酞肌醇激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3 K）/蛋白激酶B（protein kinaseB，PKB/AKT）。蛋白激酶B以磷酸化形式被活化，活化后抑制下游糖原合成酶的活性，促進糖原合成和葡萄糖轉運，從而降低血糖水平[4]。該信號通路發(fā)生障礙可導致胰島素抵抗。

（1）PI3K

PI3 K根據(jù)序列同源性和底物特異性分為3類，其中I類具有磷脂激酶活性和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它由p85調節(jié)亞基（p85α、p85β、p85γ）和p110催化亞基（p110α、p110β、p110δ）形成異二聚體。I類PI3K的p110α是PI3K調節(jié)胰島素信號通路的最重要的分子[6]。PI3K主要有兩種活化途徑：（1）通過與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子或連接蛋白相互作用，使二聚體構象發(fā)生改變，發(fā)生自身磷酸化而被激活；（2）通過與Ras和p110直接結合，活化PI3K。

（2）AKT

Akt蛋白家族有AKT1、AKT2和AKT3三種蛋白異形體，有相同的蛋白結構，包括N端PH結構域、催化結構域和 C端調節(jié)結構域，3種異形體在不同的組織中各亞型分布不同。 AKT2在胰島素通路中行使了最重要的功能[7]。Akt有Thr308和Ser473兩個磷酸化位點，分別位于催化域和調節(jié)域，PI3K激活后，使質膜上產生第二信使PIP3，PIP3通過Akt蛋白Ser473或Thr308位點的磷酸化使其活化。活化的 Akt 通過激活或者抑制作用調節(jié)下游靶蛋白的活性[6-9]。

（3）GSK3β

糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase3β，GSK3β）是由Axin（Axis inhibition protein）、β-連環(huán)蛋白和腺瘤性結腸息肉病蛋白組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，有2種亞型，包括GSK-3α和GSK-3β，這2種亞型催化活性區(qū)的氨基酸序列有97%同源性且在細胞、組織中廣泛表達，具有相似的生物學特性。GSK-3β作為AKT 的重要底物，其活性受AKT的 負調節(jié)，AKT通過抑制GSK3β磷酸化糖原合成酶1（glycogen synthase1，GYS1）從而抑制糖原的合成，降低血糖。與此同時，GSK3β對胰島素信號通路有負反饋作用。GSK-3β通過磷酸化多種內源性底物，包括參與代謝的多種蛋白和轉錄因子等而血糖穩(wěn)態(tài)調控、細胞生長、發(fā)育、腫瘤發(fā)生等過程中發(fā)揮重要作用[10]。

3 胰島素信號通路與認知障礙、2型糖尿病的關系

阿爾茨海默病（Alzheimers disease}AD）是以Aβ病理性堆積為主要病理特征、認知障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病，其風險增加與2型糖尿病（type2 diabetes mellitus T2 DM）呈正相關，目前國內外有文獻提出稱 AD為“3型糖尿病”[11]。人和動物的體內體外研究表明Aβ代謝中，胰島素和胰島素抵抗起重要作用，反之，Aβ通過降低淀粉樣前體蛋白磷酸化水平降低Aβ淀粉樣蛋白水平或增加抗淀粉樣蛋白如胰島素降解酶，金屬蛋白酶的活化胰島素來調節(jié)和影響腦胰島素信號。除了調節(jié)外周胰島素水平外，胰島素降解酶在大腦中的高表達可促進Aβ清除和細胞內降解[12-13]。T2 DM與AD的共同發(fā)病機制為胰島素信號通路受損，且胰島素抵抗為T2 DM三大核心特征之一，由此可見，探索胰島素信號通路的作用機制對明確胰島素抵抗與AD關系極為關鍵。

4 總 結

綜上所述，胰島素信號通路PI3K/AKT/GSK3β調節(jié)血糖、參與體內糖代謝，該通路受損與2 型糖尿病發(fā)病關系密切；同時，PI3K/AKT/GSK3β信號通路參與Aβ代謝影響認知功能，T2DM與認知障礙兩種疾病的發(fā)生均與胰島素信號通路受損有關。因此，進一步研究PI3K/AKT/GSK3β胰島素信號通路的相關機制成為人類生命科學領域的重要命題，我們亟需探究出該通路的生理病理學機制從而為 2 型糖尿病及認知障礙的治療提供更多依據(jù)。

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